A轮融资2亿美元，斯坦福医学院背景，新一代CAR-T疗法公司有何独到之处？
3月，CARGO Therapeutics（前身为Syncopation Life Sciences）宣布完成2亿美元超额认购的A轮融资。本次融资由Third Rock Ventures、RTW和Perceptive Xontogeny Venture Fund共同领投。
Third Rock Ventures是美国一家专注于大健康行业的著名风投机构。根据Third Rock Ventures官网数据显示，在其投资的60家企业中，有21家现已上市，14家被收购。
CARGO的本轮所融资金将用于下一代CAR-T细胞疗法的开发，以及支持其自体CD22 CAR-T细胞疗法候选药物CRG-022的临床试验和制造等工作。
这家美国Biotech中的新起之秀成立于2021年，目前共获得了两轮融资。2022年1月，CARGO Therapeutics（下文简称CARGO）首次获得Emerson Collective和Red Tree Venture Capital的种子轮融资，金额未公开。时隔一年又获得了2亿美元的超募A轮融资，所有种子轮投资者均参与跟投。
细胞免疫治疗是近年来全球癌症治疗的新趋势。作为生物技术领域着力免疫细胞疗法的初创公司，CARGO为什么能在热门的CAR-T赛道获得各大知名投资机构的青睐呢？
新一代的CAR-T细胞，解决四大关键难题
自从1989年首次提出以来，CAR-T技术如今已迭代到了第五代。
CAR-T赛道的技术革新引发了对于治疗R/R（复发/难治性）血液瘤及实体瘤患者的疗法革命。自开发以来CAR-T细胞疗法在临床上取得了有目共睹的治疗效果，但风险与机遇并存。CAR-T细胞疗法在超过一半患者体内并不具备持久性和有效性。
血液学领域顶级期刊Leukemia在今年1月发表的一篇文章指出，在305名接受CD19 CAR-T细胞治疗的成人中，由于癌细胞产生耐药性等问题，182人出现疾病未愈或复发，未能保证治疗的有效性和持久性。
对此，CARGO运用其创新工程和制造技术，研发出了新一代CAR-T细胞，重点解决了以下四个难题。
01 | 抗原逃逸
癌细胞靶向抗原的减少乃至丧失使其逃避了CAR-T细胞的免疫监察，无法被识别并消灭。CARGO利用基因传导和改造在CAR-T内加入了多种靶向抗原，防止因丢失任一靶向抗原而导致肿瘤治疗的活性降低，提高CAR-T的治疗效果和持久性。
▲ 经过临床验证和注册试验的CD22 CAR-T和多特异性CAR-T
图源：CARGO Therapeutics官网
02 | 共刺激信号丧失
CD58是淋巴瘤细胞上表达的抗原，在免疫系统对癌细胞的识别和应答中发挥重要作用。在LBCL（大B细胞淋巴瘤）的治疗中，CD19 CAR-T疗法需要利用癌细胞上CD58的表达，但25%的LBCL患者存在CD58突变或缺失的情况。
CD58缺失也见于其他肿瘤类型（骨髓瘤、急性髓系白血病、结肠癌、黑色素瘤）。
CARGO利用CD2作为共刺激受体，将其与CD58进行生物属性的结合，设计了新的CAR-T细胞疗法。该疗法采用CD2/CD58的共刺激途径来增加T细胞的持久性和活性，并最终提高患者的疗效和预后。
▲ CD2共刺激平台旨在解决≥25%的DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）和其他血液瘤和实体肿瘤中CD58丢失的问题
图源：CARGO Therapeutics官网
03 | CAR-T细胞缺乏持久性
CARGO的新一代CAR-T细胞疗法中，CAR-T来自于个体，完全依赖于个体免疫系统的力量，从而降低并减少了人体免疫反应，延长了CAR-T细胞的持久性。
此外，CARGO还开发了一款调节细胞因子驱动的遗传工具。CARGO通过控制细胞因子信号方式对CAR-T进行治疗，提高其活性和持久性。
▲ 自体化的CAR-T可延长其持久性，调节细胞因子信号以扩增其数量
图源：CARGO Therapeutics官网
04 | 通用型CAR-T研发平台
CARGO的STASH/GAS平台能够设计下一代，多特异性和多功能的CAR-T细胞疗法，克服多种癌症的抵抗机制。
下一代CAR-T疗法需要引入能搭载多个靶向的多特异性CAR-T细胞载体。然而，具有多个靶向的工程细胞在设计过程中往往会产生不均匀、异质性的细胞产物，其中仅一部分是满足设计要求的CAR-T细胞载体。
新型STASH/GAS技术可以通过标记纯化这些多靶向的载体，生产均匀通用型的CAR-T产品，这有益于将下一代细胞疗法推进临床。多特异性和多功能靶向也扩大了新一代CAR-T细胞疗法对于实体瘤在内的其他癌症的适用性。
▲STASH/GAS技术可支持下一代多元化CAR-T细胞工程
图源：CARGO Therapeutics官网
2017年，FDA批准了首个CAR-T细胞疗法产品。如今五年多过去了，据不完全统计，目前中国NMPA批准上市的有2款，美国FDA批准上市的有6款。但这些CAR-T细胞疗法产品只治愈了不到一半的癌症患者。
▲批准上市的CAR-T疗法产品
动脉网整理收集制作
得益于人类生命科学研究、基因编辑技术的快速发展，CAR-T技术目前已经历了五次技术迭代。CARGO正在推进“First/Best in class”的新一代CAR-T细胞疗法来战胜肿瘤。
I期试验结果公布，获FDA“突破性疗法”称号
CARGO目前在研产品线有两条，分别是CD22 CAR-T、Multi-Specific CAR-T。除此之外，CARGO还打算推进其独家平台技术和新技术研发的阶段计划，覆盖更多种类的癌症，使更多患者在CAR-T疗法中获益。
▲ CARGO在研产品管线
图源：CARGO Therapeutics官网
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是美国和欧洲最常见的侵袭性淋巴系统恶性肿瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%至40%。而CD22是一种在正常B细胞和B细胞恶性肿瘤上表达的跨膜蛋白，大多数B细胞淋巴瘤上都有CD22的表达。
CARGO的CD22 CAR-T细胞疗法就是基于CD22靶点的精准治疗。目前该产品正在进行的Ⅰ期临床试验，评估在接受CD19 CAR-T细胞疗法R/R的LBCL患者中CD22 CAR-T细胞疗法的作用。
研究招募了41例患者，其中38例成功接受治疗。2023年2月17日，CARGO在ASTCT（美国移植和细胞治疗学会）和CIBMTR（国际血液和骨髓移植研究中心）的会议上发表了该临床试验的最新结果：在18.4个月的平均随访中，38名患者的ORR（Objective response rate，客观缓解率）为68%；CR（Complete response，完全缓解）为53%。
成人的初步结果表明，针对CD22的CAR-T细胞疗法在CD19 CAR-T细胞治疗R/R的LBCL患者中具有安全性和抗肿瘤活性。
根据Ⅰ期试验数据，CD22 CAR-T已被美国食品和药物管理局（FDA）授予突破性疗法称号，该称号会在后续审批中使产品获得FDA优先审评和特别审批。
CARGO还在研发一种具有CD2共刺激信号的多特异性CAR-T疗法，旨在克服癌细胞的多种耐药机制，如抗原丢失、共刺激（CD58）丢失和CAR-T缺乏持久性。
CARGO称该疗法有可能治疗多种恶性血液瘤，正在计划选择一个开发候选项目，并推进IND以此来支持研究。
来自斯坦福大学医学院的初创团队
CARGO的创始人中有三位是斯坦福大学的国际知名医学及生物学专家，另一位是致力于利用政策推动癌症药物开发的法学博士。
▲ CARGO Therapeutics的四位创始人
图源：CARGO Therapeutics官网
Crystal Mackall是斯坦福大学医学院儿科和医学教授，同时担任斯坦福癌症研究所的副主任以及细胞和基因医学实验室的联合医学主任。CARGO的CAR-T疗法临床候选药物CRG-022的研发核心就来自Crystal Mackall实验室的CD22-CAR（Blood，2014年）。
Robbie Majzner是斯坦福大学医学院血液学和肿瘤学的儿科助理教授。CARGO引进了Robbie Majzner团队设计的CD2平台，并与公司的CD22 CAR-T共同开发，以克服癌细胞的耐药性。
Louai Labanieh是斯坦福大学医学院的PICI（Parker Institute for Cancer Immunotherapy，帕克癌症免疫治疗研究所）的学者和博士后研究员。他利用合成生物学和蛋白质工程开发出了更智能、安全、有效的CAR-T细胞。他在Nature、Science、Cell等顶级期刊上合著了24篇文章。
Nancy Goodman拥有芝加哥大学法学博士学位、哈佛大学肯尼迪学院的硕士学位和宾夕法尼亚大学的文学学士学位。她还是Kids v Cancer的CEO，该组织致力于推进政策改革以吸引生物技术和制药公司进行儿科癌症药物研发。
创始人们在细胞免疫和CAR-T细胞工程领域积累了许多医疗经验和技术成果，这些经验和成果后续CARGO研究展开的基础，也是其为什么能在CAR-T赛道上获得知名投资者们期待的重要原因。
全球不到10家获批，CARGO会顺利吗？
作为全球癌症治疗的新趋势，CAR-T赛道成为各大资本追捧的对象。据Nature Reviews Drug Discovery期刊数据显示：2021年CAR-T细胞药物研发管线比2020年增加了299种。
全球数千家的研发企业与仅个位数的产品获批上市的企业之间的矛盾源自CAR-T细胞疗法的特性，即”私人定制“的治疗模式与商业产品规模化、自动化的生产供应相矛盾。
2021年，中国首个获批的CAR-T药物——阿基仑赛注射液（奕凯达）以120万人名币一针的价格备受社会关注，美国的CAR-T药物也大多定价也在几十万美元。
CAR-T药物存在生产成本昂贵、生产耗时过长、工艺难以规范的局限性。因此，如何在临床开发的基础之上实现产品商业化是企业不得不面对的问题。
CARGO作为一家初创企业，它对此制定了CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls，化学、制造和控制）方法，用于解决与自体CAR-T细胞疗法生产相关的获取、成本和供应等关键问题。
▲ CAR-T产品的获取、成本和供应流程
图源：CARGO Therapeutics官网
CARGO还建立了差异化制造工艺，除了支持正在进行的CD22 CAR-T临床试验外，技术运营团队也在寻找如何使CAR-T细胞疗法开发变得高效且具有成本效益的方法，以保障临床开发和最终的商业化。
对于并不是一针就能一劳永逸的CAR-T治疗，CARGO致力于在CAR-T细胞的全生命周期内保持并延长其活性，防止癌细胞逃避免疫监察，从而改善治疗效果。
被称为“CAR-T之父”的Carl June曾说过，计算机刚问世的时候一台价格要几百万美元，但如今一千美元就可以买到性能提升几万倍的电脑。所以通过技术的不断迭代，CAR-T治疗以更低价格普及到更多患者。
CARGO的新一代CAR-T细胞疗法致力于将精准医疗覆盖更多的疾病，惠及更多患者，延长更多患者的寿命，给免疫细胞疗法领域带来新的变革。
*封面来源：123rf
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