肿瘤精准治疗终于攻克S6K，Merck投资的这家Biotech正在寻找中国合作伙伴
“精准”一直是攻克肿瘤离不开的话题。一部分企业驶入“精准诊断”的赛道，一部分企业进入“精准治疗”的领域。
据《中国I类新药靶点白皮书》统计，2017年-2022年期间，我国累计受理I类新药1955个，涉及靶点总计614个，其中51%为肿瘤靶点。PD-L1、EGFR、PD-1、VEGFR和HER2是排名前五的热门靶点，共涉及约300项在研管线。
不难发现，“榜上有名”的热门靶点由于通常会被应用到多项不同肿瘤的药物开发中，而同样被充分验证参与多种致瘤关键代谢节点的S6K(p70-S6 Kinase)，却没能成为活跃在研发管线的靶点。
关于S6K的科学验证与药物开发之间存在的“横沟”是什么？目前是否有企业实现了S6K向临床研究的探索？
近期，动脉新医药关注到一家由Merck投资的临床阶段生物制药企业DIACCURATE，并有幸采访到其CEO：Dominique BRIDON博士。该企业围绕S6K开发的口服小分子抑制剂在乳腺癌、胃癌等肿瘤类型的临床前、临床研究中，已经取得了相当积极的结果。
2020年三大事件，铸就今日DIACCURATE
DIACCURATE成立于2013年，起初主要针对HIV进行有关免疫调节的研究和开发。2020年，DIACCURATE迎来了全新的业务、CEO和投资人。一家肿瘤药物研发公司BIOKINESIS在该年于DIACCURATE合并，在新任CEO Dominique BRIDON的带领下，公司逐渐开拓起在肿瘤精准治疗方面的相关研究，并从默克获得了S6K的全球独家开发权益。
DIACCURATE目前在法国巴黎、马赛设立了办公地点，公司的核心科研团队由15名行业顶尖科学家构成，他们围绕乳腺癌、胃癌、胰腺癌、侵袭性血癌、艾滋病等疾病进行创新疗法的开拓。在优秀团队的支持下，公司目前已有3款肿瘤学创新产品临床管线进入到了临床研究阶段，其中，围绕S6K开发出的4条适应症管线，进度最快的已经进入II/III期临床试验。
越阻止越增殖？
DIACC3010可解决，甚至突破血脑屏障
现有研究表明，S6K被确定为参与多种致癌途径的关键代谢节点，其是癌细胞增值、存活的主要调控因子，并在乳腺癌、胃癌、脑癌、结直肠癌、肝癌等多种癌细胞中表达。
S6K的控制机制相对复杂，这也是目前少有相关研发管线的主要原因之一。基于原有通过组织肿瘤细胞通路的逻辑，S6K激酶被抑制时，会向上级的胰岛素受体提供负反馈，以更强烈的激活AKT通路。也就是说，如果仅仅抑制S6K，造成的负反馈则可能会反而使肿瘤细胞增殖。
欣喜的是，DIACCURATE从Merck得到的化合物DIACC3010能够很好的通过控制S6K造成的负反馈。DIACC3010作为优化后的S6K抑制剂，能够针对S6K和AKT1/3表现出双重抑制的形式：针对S6K的半抑制浓度为0.9nM，AKT1为1.4nM，AKT3为1nM，并且不会对AKT2产生抑制，也不会造成高血糖症。
▲ DIACC3010作用机制模拟（图片由DIACCURATE提供）
更为关键的是，DIACC3010具备突破血脑屏障的能力。人体血液和大脑之间的屏障本身具备防止感染的关键功能，但也使得大部分药物的有效成分很难突破血脑屏障进行给药。对于脑癌以及癌细胞转移至大脑的复合型肿瘤患者来说，DIACC3010无疑是一个值得期待的探索。
乳腺癌是当下主战场，
后线患者中位无进展生存期长达5.6个月
基于现阶段的各项研究，DIACC3010已经在乳腺癌、多形性神经胶质细胞瘤、三阴性乳腺癌伴随脑转移、胃癌等适应症中表现出相当积极的治疗效果。
在临床前试验的荷瘤小鼠模型中，DIACC3010表现出对肿瘤有较高的抑制作用，表现出有效阻断AKT反馈活性的差异效应。
该口服小分子药物的I期临床研究主要围绕晚期/复发/转移等难治性实体瘤患者展开，覆盖患有乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌的101名患者。其中，62位接受单一疗法的患者中，超过80%的患者证实了该药物对肿瘤的抑制作用。剩下39名接受联合用药的患者中，疾病控制率最高达到53.8%。
综合来看，乳腺癌的管线开发是发展最快的，Diaccurate在Merck完成的临床一期实验数据中对乳腺癌患者的应答情况进行了更深入的分析，发现对于带有ESR1+突变的患者，应答效果最佳。接受DIACC3010时已经平均为五六线疗法的患者中，也能达到5.6个月的中位无进展生存期 。随着今年初Elacestrant获批，DIACC3010将进行全球多中心的II/III期临床研究,与Elacestrant联合用药。面对每年超200万的全球新增乳腺癌患者，DIACCURATE差异化的将患者人群细化到了ESR1+突变的ER+/HER2- 型乳腺癌患者，和伴随脑转移的三阴性乳腺癌患者。ER+/HER2- 型乳腺癌是乳腺癌最常见的类型，其患病比例会随年龄增长而增加，在绝经妇女中患病率达到60-65%。同时，借助DIACC3010能够突破人体血脑屏障的优势，伴随脑转移的乳腺癌患者也是主要研究人群之一。
经过DIACCURATE的开发，除本身的高技术壁垒优势外，S6K抑制剂DIACC3010在特定适应症患者人群、市场潜力、可开发程度等方面得到了有效验证。在包括Merck在内的学术和临床发展合作伙伴的支持下，在多元化独立增长渠道带来的全球布局潜力下，DIACC3010有望成为Best-in-Class的乳腺癌治疗药物。
S6K相关管线帮助企业在肿瘤的精准治疗中快速占领高地，而此外，DIACCURATE还布局了以KIF20A为靶点的DIACC2010抑制剂，针对急性骨髓性白血病的临床前研究也正在积极开展。同时，公司也涉足ADC药物，其Payload管线DIACC2020也即将完成概念验证。
下一程是胃癌，正在寻找中国伙伴
短期内，不论是科研、融资还是国际化布局，DIACCURATE的主要发展规划将继续围绕S6K展开。
公司CEO Dominique BRIDON在采访中表示，他们在研究DIACC3010针对胃癌的治疗中注意到，胃癌已经成为中国第二高发的恶性肿瘤，同时基于人口基数的先决条件，胃癌最大的临床需求即在中国。
因此，该公司计划在完成对药理和毒理研究的I期临床试验后，将针对中国胃癌患者开展相关中后期临床试验，前期相关的企业调研、学科讨论等动作，也将在近期快速展展开。
Dominique BRIDON坦言，跨境调研并非易事。尽管从科研到产品，中国企业已经多次在国际舞台崭露头角，但作为境外企业，通过目前的信息密度和渠道广度，想要“从外至内”了解并触达中国的优秀生物科技企业或相关产业园区，效果还是不够理想。
可见，中国近十年来生物技术和创新药的快速发展，已经吸引到了海外各类型企业的关注。而如何把建立在技术、产品、商业模式的差异化优势踊跃的展现到国际舞台，是企业伴随自身发展而需要面对的必然思考。
常说降低“内卷”的办法是“出海”，这是企业自我驱动的向外扩展，那么如何把自己“放到”国际视野中，让境外企业看到自己呢？
*封面来源：123rf
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