Ageing Res Rev 综述︱杨惠林/何帆/朱雪松团队评述褪黑素在治疗骨关节炎中的作用及研究进展

撰文︱张一健，何帆，朱雪松

责编︱王思珍

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是常见的骨与关节退行性疾病，也是导致残疾或手术的主要原因[1]。据统计，全球近五分之一的老年女性（年龄>60岁）遭受骨关节炎困扰[2]。当前针对骨关节炎的临床治疗手段单一，效果不佳。非手术治疗以口服消炎镇痛药（NSAIDs）或关节腔注射玻璃酸钠为主[3]；手术治疗则往往给病人带来巨大的创伤和经济负担[4]。因此，探索骨关节炎发生发展的规律，研发出有效的药物或分子靶点对延缓疾病进展意义重大。

褪黑素（melatonin，MT）是一种内源性吲哚类激素，主要由松果体产生并分泌，具有“昼伏夜出”的生物节律性[5]。基于其强大的抗氧化和抗衰老特性，褪黑素可用于治疗多种神经肌肉退行性疾病[6]。近年来，新的证据表明，褪黑素对维持软骨细胞和细胞外基质代谢稳态具有关键作用[7-8]。然而，关于褪黑素是否可作为骨关节炎的潜在治疗药物，仍缺乏系统的研究综述进行评价。因此，深入探讨并总结褪黑素在骨关节炎中的作用具有重要的临床意义。

2022年4月25日，苏州大学附属第一医院杨惠林教授/何帆教授/朱雪松教授课题组受邀在国际老年医学顶级学术期刊Ageing Research Review上发表了题为“Melatonin: A novel candidate for the treatment of osteoarthritis”的综述报道。作者基于骨关节炎的发病特征，系统地评价了人体自分泌褪黑素在抑制软骨细胞凋亡、维持细胞外基质代谢稳态、减轻氧化应激损伤中的关键作用；提示了基于褪黑素的干预策略可作为未来治疗骨关节炎的潜在方案。

第一部分：骨关节炎的致病因素和发病特征

骨关节炎的发生与多种因素密切相关：如肥胖、创伤、过度负重、遗传易感性、衰老及雌激素缺乏等等。骨关节炎进程一旦启动，常常难以逆转。最新的研究表明骨关节炎可分为四个不同亚型：即软骨退变型（软骨细胞外基质大量丢失）、软骨下骨重塑型（软骨下骨异常增生硬化）、炎症反应型（级联炎症因子风暴）和神经疼痛型（神经传导介质过度活化）（图1）。

图1 骨关节的致病因素及发病特征

（图源：Zhang YJ, et al., Ageing Res Rev, 2022）

第二部分：褪黑素的合成途径和分泌规律

褪黑素的合成分泌途径及其在骨骼肌肉系统中的关键作用。从L-色氨酸开始经过一系列羟基化、脱羧、乙酰化和甲基化反应，褪黑素最终在松果体中合成。褪黑素的释放行为具有显著的生物节律性，日间分泌较少，夜间释放增多，于凌晨3时左右达到峰值。分泌至血液或脑脊液中的褪黑素可发挥重要生物学功能，对骨关节炎、骨质疏松、椎间盘退变等多种骨与软骨退行性疾病具有保护作用（图2）。

图2 褪黑素的合成途径和分泌规律

（图源：Zhang YJ, et al., Ageing Res Rev, 2022）

第三部分：褪黑素保护软骨细胞和细胞外基质代谢

褪黑素对软骨细胞和细胞外基质代谢平衡的调控作用。在骨关节炎发病过程中，软骨细胞凋亡增加、基质合成能力受损和基质降解水平增加共同加速疾病进展。褪黑素治疗能抑制关节炎环境中软骨细胞的过度凋亡（图3）。一方面，通过激活TGF-β信号通路提高合成代谢水平，增加软骨基质蛋白表达；另一方面，通过抑制MAPK和NF-κB传导途径减少炎症因子释放，避免蛋白水解酶过度激活。

图3 褪黑素保护软骨细胞和细胞外基质代谢

（图源：Zhang YJ, et al., Ageing Res Rev, 2022）

第四部分：褪黑素调控软骨细胞氧化还原稳态

褪黑素对软骨细胞氧化还原稳态和组蛋白去乙酰化酶（sirtuins）的影响。活性氧（ROS）过度积累和抗氧化酶功能损伤会加重骨关节炎进展。褪黑素不仅可以保护关节软骨免受线粒体氧化应激刺激，还能减轻过氧化氢诱导的细胞损伤（图4）。通过NRF2介导的抗氧化信号途径，褪黑素提高细胞抗氧化性能，清除异常聚积的活性氧自由基。此外，褪黑素通过靶向SIRT1，调节转录因子FOXO活性，进而调控软骨细胞能量代谢和软骨基质稳态（图4）。

图4 褪黑素调控软骨氧化还原稳态

（图源：Zhang YJ, et al., Ageing Res Rev, 2022）

第五部分：褪黑素治疗骨关节炎的潜在临床策略

褪黑素在骨关节炎治疗中的潜在临床应用。动物模型中局部或全身褪黑素治疗可有效延缓骨关节炎进展，改善疾病转归。负载褪黑素的生物活性材料（如胶束、脂质体、纤维支架和水凝胶）通过模拟细胞外基质微环境实现结构仿生，并通过进一步的材料修饰改善药物释放行为，从而提高骨关节炎的治疗和软骨重建效果（图4）。

图5 褪黑素治疗骨关节炎的潜在临床策略

（图源：Zhang YJ, et al., Ageing Res Rev, 2022）

六、总结与展望

综上所述，该研究系统全面地回顾了褪黑素治疗骨关节炎的既往研究。旨在对褪黑素治疗骨关节炎的效果及潜在分子机制进行深入探讨。本文介绍褪黑素可减轻炎症环境下关节软骨细胞的过度凋亡。通过维持合成代谢与分解代谢平衡，褪黑素能够打破关节炎软骨“损伤-退变-再损伤”的恶性循环。凭借其强大的抗氧化特性，褪黑素可有效清除细胞内或线粒体内活性氧。此外，作为SIRT1的激活剂，褪黑素通过SIRT1介导的表观遗传学调控发挥软骨保护作用。在体内应用方面，搭载褪黑素的生物材料可实现软骨损伤的有效修复与再生重建。总结来看，褪黑素及其生物活性材料的开发应用可作为治疗骨关节炎的潜在策略（图6）。

图6 褪黑素可作为潜在的骨关节炎治疗策略

（图源：Zhang YJ, et al., Ageing Res Rev, 2022）

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.101635

张一健博士为该研究论文第一作者，杨惠林教授，何帆教授和朱雪松教授为共同通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金面上项目和国家自然科学基金重点项目支持。

张一健博士（左一），杨惠林教授（左二）、何帆教授（右二）、朱雪松教授（右一）。

（照片提供自：苏州大学附属第一医院朱雪松课题组）

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通讯实验室简介及招聘（上下滑动阅读）  

张一健，苏州大学临床医学七年制硕士，骨外科学术型博士。主要研究方向为骨关节炎发病机制、骨与软骨损伤修复再生。以第一作者（含共同）发表研究成果于Ageing Res Rev、J Bone Miner Res、Cell Death Dis、Oxid Med Cell Longev等学术期刊。主持省级科研创新计划项目1项。

杨惠林，教授，主任医师，博士生导师。苏大附一院骨科主任、大外科主任，苏州大学骨科研究所所长。长期致力于骨质疏松性椎体骨折微创治疗体系的建立及应用。获省部级以上科技奖励15项，其中国家科技进步二等奖2项及省部级科技进步一等奖7项。以第一或通讯作者发表SCI及中华论文300余篇。授权国家发明专利34项。主编（副主编）或主译专著11部。

何帆，教授，研究员，博士生导师。苏州大学骨科研究所研究员。长期致力于干细胞为基础的骨与软骨再生研究。主持国家自然科学基金面上项目2项、国家自然科学基金青年基金1项，广东省自然科学基金1项，教育部高等学校博士点基金1项，教育部留学回国人员科研启动基金1项。近年来共发表SCI收录论文49篇，累计影响因子212，总引用次数980余次。

朱雪松，教授，研究员，博士生导师。长期致力于骨与软骨损伤修复研究。江苏省“科教强卫”医学重点人才，江苏省“333”高层次人才培养对象（第二层次）。主持国家自然科学基金面上项目2项、国家自然科学基金青年基金1项。Translational Surgery、《中国组织工程研究》和《中华骨与关节外科杂志》等编委。

朱雪松课题组长期致力于骨与软骨损伤修复研究，实验室目前招聘博士后，具体申请方式请访问苏州大学附属第一医院网站http://fyy.sdfyy.cn/Article/detail/id/104246.html。

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参考文献（上下滑动阅读）  

1. Katz, J.N., Arant, K.R., Loeser, R.F., 2021. Diagnosis and treatment of hip and knee osteoarthritis: a review. JAMA 325, 568–578.

2. Li, J., Zhang, B., Liu, W.X., Lu, K., Pan, H., Wang, T., Oh, C.D., Yi, D., Huang, J., Zhao, L., Ning, G., Xing, C., Xiao, G., Liu-Bryan, R., Feng, S., Chen, D., 2020. Metformin limits osteoarthritis development and progression through activation of AMPK signalling. Ann. Rheum. Dis. 79, 635–645.

3. Eun, Y., Yoo, J.E., Han, K., Kim, D., Lee, K.N., Lee, J., Lee, D.Y., Lee, D.H., Kim, H., Shin, D.W., 2021. Female reproductive factors and risk of joint replacement arthroplasty of the knee and hip due to osteoarthritis in postmenopausal women: a nationwide cohort study of 1.13 million women. Osteoarthr. Cartil 30, 69-80.

4. Tan, S.H.S., Kwan, Y.T., Neo, W.J., Chong, J.Y., Kuek, T.Y.J., See, J.Z.F., Wong, K.L., Toh, W.S., Hui, J.H.P., 2021. Intra-articular injections of mesenchymal stem cells without adjuvant therapies for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Sports Med 49, 3113–3124.

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7. Lim, H.D., Kim, Y.S., Ko, S.H., Yoon, I.J., Cho, S.G., Chun, Y.H., Choi, B.J., Kim, E.C., 2012. Cytoprotective and anti-inflammatory effects of melatonin in hydrogen peroxide-stimulated CHON-001 human chondrocyte cell line and rabbit model of osteoarthritis via the SIRT1 pathway. J. Pineal Res. 53, 225–237.

8. Li, T., Jiang, S., Lu, C., Yang, W., Yang, Z., Hu, W., Xin, Z., Yang, Y., 2019. Melatonin: another avenue for treating osteoporosis? J. Pineal Res. 66, e12548.

制版︱王思珍

本文完