Frontiers Immunol︱李鹏团队揭示CCR8可作为治疗T细胞恶性肿瘤潜在的治疗靶点
撰文︱郑迪威
责编︱王思珍
编辑︱查佳雪
成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是由HTLV-1感染成熟CD4 T细胞所引起的T细胞恶性肿瘤[1]。ATLL和外周血T细胞淋巴瘤是两种发病率最高的淋巴瘤。虽然化疗能够提高ATLL患者的治疗效果，但是化疗无法延长ATLL患者的生存期。此外，ATLL患者的5年生存率仍然不容乐观。因此，亟需寻找用于治疗ATLL患者的更有效的治疗方法。CAR T细胞在治疗急性B淋巴细胞白血病方面已取得突破性进展，但CAR T细胞在治疗T细胞恶性肿瘤方面仍然存在许多挑战，可能的原因包括：1. 缺乏特异性的肿瘤抗原；2. T细胞扩增受限；3.异体回输以及基因编辑技术不成熟。因此，寻找特异性的肿瘤抗原，从而提高CAR T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的治疗效果意义重大。
2022年5月26号，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究员课题组在Frontiers in immunology上发表了题为“The Chemokine Receptor CCR8 Is a Target of Chimeric Antigen T Cells for Treating T Cell Malignancies”的研究，为临床上CCR8阳性的T细胞恶性肿瘤患者提供新的治疗策略。
ATLL细胞会表达与调节性T细胞（Treg细胞）相关且具有一定的免疫抑制的作用的靶标，如CD4、CD25、FXOP3和CCR4等[2,3]，猜测可能起源于Treg细胞。针对Treg细胞疗法，目前对CCR8单抗的研究最为热门。CCR8单抗能够特异性清除肿瘤组织的Treg细胞，并不会影响外周血的Treg细胞。这表明CCR8具有很好的特异性和安全性[4]。
首先，作者在临床肿瘤样本和肿瘤细胞系上证明了ATLL表达高水平的CCR8。接着，作者构建了2种靶向CCR8 CAR T细胞，并发现靶向CCR8 CAR T细胞不会攻击自身细胞，从而不会产生严重的自残现象，因此不影响自身CAR T细胞的扩增。在人源化小鼠模型中验证了靶向CCR8 CAR T细胞对CCR8阳性的ATLL细胞具有良好的杀伤活性（图1），而靶向CD7 CAR T细胞对急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患者虽然具有一定的疗效，但患者常常会发生肿瘤复发。此外，作者发现Jurkat细胞（T-ALL细胞的一种）也表达CCR8，且靶向CCR8 CAR T细胞有效抑制了Jurkat细胞的肿瘤进展。本研究为表达CCR8阳性的肿瘤患者提供了一个新的治疗靶点。
（图源：zheng diwei, et al., Frontiers in immunology , 2022）
原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.808347/full
该研究工作主要由中国科学院广州生物医药与健康研究院郑迪威博士和生物岛实验室王新东共同完成，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究员为本文通讯作者。该研究成果得到了国家重点研发计划-战略性科技创新合作项目、国家自然科学基金面上项目、广东省新药创制项目和国自然国际合作研究项目（国家自然科学基金委员会与新西兰健康研究理事会生物医学合作研究项目）的支持。
李鹏课题组合照
（照片提供自：李鹏实验室）
通讯作者李鹏研究员
（照片提供自：李鹏实验室）
李鹏，研究员，博士生导师。现任中国科学院广州生物医药与健康研究院 细胞再生与生物治疗研究中心 研究员、中心主任。科技部中国-新西兰生物医药与健康“一带一路”联合实验室 常务副主任。长期致力于肿瘤免疫治疗领域的研究，具体包括新型CAR T细胞研发、新型人源化小鼠模型构建以及CAR T细胞抗肿瘤的临床转化研究等。李鹏研究员作为第一作者或通讯作者在Science、Leukemia、Haematologica, EMBO rep.、Mol. Cancer、J Hematol. Oncol.等国际学术期刊发表SCI文章39篇。以第一发明人申请发明专利24项，其中授权专利12项，PCT专利2项，外国专利3项。曾获2019年广东省科技进步二等奖（第一完成人）（2020.02）、2017年广东省“特支计划”科技创新领军人才（2018.07）、第十九届中国优秀专利奖（第一发明人）（2017.12）、第四届广东省优秀专利奖（第一发明人）（2017.12）、新西兰国际领军人才奖（2017.09）“等荣誉。近年来，李鹏研究员承担了国家重点研发计划-战略性科技创新合作项目、国家自然科学基金国际合作研究项目、国家自然科学基金优秀青年项目、广东省自然科学基金杰出青年项目、广东省新药创制项目、中国科学院战略性先导科技专项B类项目以及广东省重点领域研发计划项目等。
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参考文献（上下滑动阅读）
1. Yoshida, M., Miyoshi, I. & Hinuma, Y. Isolation and characterization of retrovirus from cell lines of human adult T-cell leukemia and its implication in the disease. Proc Natl Acad Sci U S A 79, 2031-2035 (1982).
2. Dahmoush, L., Hijazi, Y., Barnes, E., Stetler-Stevenson, M. & Abati, A. Adult T-cell leukemia/lymphoma: a cytopathologic, immunocytochemical, and flow cytometric study. Cancer 96, 110-116 (2002).
3. Sugiyama, D., Nishikawa, H., Maeda, Y., Nishioka, M., Tanemura, A., Katayama, I., Ezoe, S. et al. Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-type FoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 110, 17945-17950 (2013).
4. Campbell, J. R., McDonald, B. R., Mesko, P. B., Siemers, N. O., Singh, P. B., Selby, M., Sproul, T. W. et al. Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models. Cancer Res 81, 2983-2994 (2021).
本文完