Nat Metab | 钟超团队发现PD-1信号维持肠道稳态的新机制
撰文︱武迪，钟超
责编︱王思珍
编辑︱杨 婵
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与配体的结合来消除对T细胞活性的抑制，从而提高T细胞杀伤肿瘤的能力。目前多种PD-1/PD-L1抑制剂已被FDA批准应用于包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、头颈癌等二十余种癌症的治疗，使越来越多的癌症患者看到希望[1]。然而，免疫治疗也经常伴随免疫相关不良反应（immune-related adverse events，简称irAEs）的发生，造成治疗中止。肠炎是PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中常见的irAEs[2, 3]，其发生机制目前尚不清楚。
2022年7月4日，北京大学钟超课题组于Nature Metabolism在线发表题为“PD-1 signaling facilitates activation of lymphoid tissue inducer cells by restraining fatty acid oxidation”的研究论文，报道了PD-1信号调节肠道淋巴组织诱导细胞（lymphoid tissue inducer，简称LTi）活化过程代谢重塑，从而促进肠道稳态维持、缓解肠道炎症。
LTi是一类主要富集于哺乳动物肠道的天然免疫细胞，主要通过分泌效应细胞因子IL-22发挥免疫调节作用，是维持肠道稳态的重要免疫细胞[4, 5]。PD-1分子高表达于结肠LTi细胞，并与LTi的活化相关[6]，然而，其信号是否对LTi存在调节作用一直未见报道。本文研究人员首先发现PD-1信号缺失将导致小鼠肠道菌群紊乱（图1），易发结肠炎。进一步，研究人员利用LTi细胞特异PD-1基因（Pdcd1）条件敲除小鼠，发现PD-1信号通过促进LTi细胞IL-22的产生对结肠炎发生具有保护作用。
图1 PD-1信号缺失导致小鼠肠道菌群紊乱
（图源：Di Wu, et al., Nat Metab, 2022 ）
机制上，研究人员利用单细胞测序（scRNA-Seq）、Bulk RNA-seq、细胞能量代谢分析等手段，发现LTi细胞活化伴随糖代谢、脂肪酸合成增强的代谢重编程过程，而PD-1信号缺失将导致LTi细胞脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）水平异常升高，从而抑制IL-22表达。据此，研究人员进一步利用Etomoxir等FAO抑制剂或LTi细胞FAO限速酶Cpt1条件性敲除小鼠均证明抑制FAO能有效恢复PD-1信号缺失LTi细胞的免疫活化状态。
图2 PD-1信号通过限制LTi活化过程中FAO促进其免疫效应功能、缓解肠道炎症
（图源：钟超实验室）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00595-9
北京大学钟超课题组博士后武迪、在读博士生胡璐妮、韩梦维为本文共同第一作者，钟超研究员为论文通讯作者。本研究得到国家海外高层次人才引进计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金以及卫健委医学免疫学重点实验室、北京市肿瘤生物学重点实验室等的大力支持。
通讯作者钟超研究员
（图片提供自北京大学钟超团队）
通讯作者简介：
钟超课题组长期致力于探究黏膜免疫的转录、代谢调节机制，代表工作发表于Immunity（2014，2020）、Nature Immunology（2016）等杂志。实验室具备丰富的实验动物及临床资源，建立了单细胞多组学、RNA-Seq、ATAC-Seq、CUT&Tag等成熟的技术体系，欢迎有志同道加入，将全力支持、共同发展。来信请咨询zhongc@hsc.pku.edu.cn。
【1】Adv Sci︱梁晓龙/赵潇合作发现巨噬细胞外泌体在肿瘤放疗领域的重要应用
【2】Neurosci Bull 综述︱构建神经管类器官的研究进展和挑战
【3】PloS Genet︱陈晓光团队将蚊变性为“太监”，使其“断子绝孙”可期
【4】eLife︱杨黄河/张洋团队发现钙离子通道在细胞融合中的重要功能
【5】Acta Neuropathol︱陈础课题组揭示创伤性脑损伤促进阿尔茨海默病发展的关键因子
【7】PNAS︱周小明团队开发光控CRISPR检测技术用于新冠检测
【8】Biophysical J︱安海龙团队揭示棕榈酰化和膜环境影响下CD44同源二聚的分子机制
参考文献：
[1] Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12, 252-264 (2012).
[2] Haanen, J. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 28, iv119-iv142 (2017).
[3] Postow, M.A., Sidlow, R. & Hellmann, M.D. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 378, 158-168 (2018).
[4] Zheng, Y. et al. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat Med 14, 282-289 (2008).
[5] Sonnenberg, G.F., Monticelli, L.A., Elloso, M.M., Fouser, L.A. & Artis, D. CD4(+) lymphoid tissue-inducer cells promote innate immunity in the gut. Immunity 34, 122-134 (2011).
[6] Yu, Y. et al. Single-cell RNA-seq identifies a PD-1(hi) ILC progenitor and defines its development pathway. Nature 539, 102-106 (2016).
本文完