PNAS︱李刚课题组绘制婴幼儿大脑皮层表面积发育模式和区域化图谱

来源︱“岚翰生命科学”姊妹号“逻辑神经科学”

撰文︱黄  影

责编︱王思珍

编辑︱杨彬伟，方以一

人类大脑发育是一个复杂而持久的过程。特别是在妊娠晚期和产后早期，大脑皮层褶皱（cortical folding）和体积（cortical volume）增长异常剧烈，这与大脑皮层表面积(cortical surface area)和皮层厚度（cortical thickness）的增加密切相关。与皮层厚度发育相比，皮层表面积在妊娠晚期和产后早期的发育更加剧烈，并且在更大程度上驱使大脑皮层的增长[1, 2]。课题组先前的研究首次绘制了婴儿期脑皮层厚度发育图谱，揭示了皮层厚度发育的区域化特点[3]。与皮层厚度相比，皮层表面积具有其独特的遗传和细胞机制以及生长模式，因此可以推测皮层表面积将形成其自身独特的区域化发育特点[1, 4, 5]。此外，异常的早期皮层表面积发育与神经发育和神经精神疾病密切相关，例如自闭症和精神分裂症[6, 7]。因此，研究早期大脑发育过程中皮层表面积所呈现的独特的区域化发育特点有助于了解正常大脑发育模式，为理解其在神经发育障碍中的异常提供重要的参考，指导寻找相关的影像生物标记。然而，由于在获取、处理和分析大规模、高质量的婴幼儿神经影像数据方面存在巨大困难，早期大脑发育过程中皮层表面积的发育区域化在很大程度上仍未得到探索和绘制。  

2022年8月8日，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校李刚（Gang Li）教授课题组在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“Mapping developmental regionalization and patterns of cortical surface area from 29 post-menstrual weeks to 2 years of age”的研究论文。该研究利用了1037例高分辨率婴幼儿脑结构MRI影像（年龄：29矫正孕周到2岁）, 来自美国婴儿脑连接组计划（UNC/UMN Baby Connectome Project）和英国发展人类连接组计划（developing Human Connectome Project）两个互补的高质量数据集，以及北卡罗莱纳大学开发的专门针对婴幼儿大脑影像的先进处理工具 iBEAT V2.0（http://www.ibeat.cloud/），首次精准绘制了早期大脑皮层表面积发育所呈现出的区域化特点，并发现早期皮层表面积在发育过程中存在中央和两极明显区分的扩张模式。

在该项研究中，研究者利用数据驱动的非负矩阵分解（non-negative matrix factorization）方法将计算得到的个体的皮层面积自然的划分成不同的区域，使得位于同一区域内的点具有相似的发育模式，而位于不同区域的点则呈现相对差异化的发育模式。结果显示，在没有限制任何大脑半球间对称性的情况下，得到的不同数目的发育分区图大体呈现出双边对称的模式。并且，随着区域数目的增加，许多新出现的区域倾向于遵循先前形成的区域边界，从而构成具有层级结构的皮层表面积发育分区图。

研究者根据不同数目分区的轮廓系数（silhouette coefficients）和重建误差（reconstruction errors）找到具有18个分区数目的最优区域划分（图1A）。在此最优区域划分的基础上，研究者深入探索了不同发育时间段内（29矫正孕周到2岁、29到45矫正孕周、10天到1岁、1岁到2岁）不同区域的层次关系（图1 B-E）。结果显示，不同区域间的层级关系随着发育时间段的改变呈现出动态的变化。

图1 不同发育时间段内不同区域的皮层表面积发育间的关系。（A）基于29矫正孕周到2岁之间脑皮层表面积发育的分区图，共包含18个区域。（B）29矫正孕周到2岁时间段内，18个区域之间脑皮层表面积发育的层级关系图。（C）29到45矫正孕周时间段内，18个区域间脑皮层表面积发育的层级关系图。（D）前12个月内，18个区域间脑皮层表面积发育的层级关系图。（E）12到24个月时间段内，18个区域间脑皮层表面积发育的层级关系图。

（图源：Huang Y, et al., PNAS, 2022）

然后，为了探究不同区域大脑皮层表面积的显示发育模式，研究者利用广义可加混合模型（generalized additive mixed models）拟合得到了每个区域内大脑皮层表面积的发育曲线（图2为左半球皮层表面积区域发育模式）。结果表明，左右半球同一区域的皮层表面积呈现出大致相似的发育轨迹。不同区域的皮层表面积都呈现出急剧扩张的趋势，并且早期皮层表面积的发育速度远高于后期。

图2  来自左半脑不同脑皮层区域中皮层表面积的发育轨迹。

（图源：Huang Y, et al., PNAS, 2022）

为了更进一步分析比较不同区域之间大脑皮层表面积的发育步伐，研究者利用拟合得到的足月出生（40孕周）时的值对每一条拟合曲线进行了归一化处理（图3 A-B）。然后，计算出每一条归一化曲线从出生到24个月之间的变化，并对所有归一化曲线的变化进行聚类，得到了三个具有不同发育步伐的类别（图3 C）。类别1（发育区域1-3，图 3C蓝色部分）：其所有区域皮层表面积发育步伐比整个大脑皮层表面积发育慢；类别2（发育区域4-15，图 3C白色区域）：其所有区域皮层表面积发育步伐与整个大脑皮层表面积发育相似；类别3（发育区域16-18，图 3C红色区域）：其所有区域皮层表面积发育步伐比整个大脑皮层表面积发育快。最后，研究者使用 stratified bootstrap对纵向数据进行1000次重采样，验证了以上结果（P< 1e-16, 经过多重比较矫正）。

图3不同脑皮层区域的归一化发育轨迹以及发育类别。

（图源：Huang Y, et al., PNAS, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，研究者通过利用两个互补的、密集覆盖大脑最动态发育时期的高精度大数据集和先进的影像处理技术，绘制了首个基于婴幼儿大脑皮层表面积发育的区域划分，并揭示了每个分区独特的发育模式。基于大脑皮层表面积发育的区域划分不同于现有的皮层区域划分，其通常根据脑沟回特征或功能连接特征，并没有充分利用丰富的皮层发育信息; 该区域划分也不同于基于皮层厚度发育的区域划分，说明皮层表面积和皮层厚度确实有各自独特的发育模式和机制，根据皮层表面积发育模式得到的区域划分更好地反应皮层面积扩张的时空异质性。

这项研究还存在一些不足。首先，合并不同扫描仪和不同成像协议的婴幼儿脑影像可能会对结果产生影响。为了降低影响，研究者利用了专门针对婴幼儿大脑影像的先进处理工具以及皮层表面积来揭示皮层发育区域化。与其他皮层属性（如皮层厚度）相比，皮层表面积相对鲁棒，对成像协议不敏感。此外，从这两个数据集重叠的年龄范围中，也可以看到它们的发展轨迹非常相似。因此本研究针对于皮层表面积的发育区域化结果是比较准确可信的。其次，该研究中得到的区域划分仅是基于单一皮层属性。由于不同的皮层属性都具有其独特的神经生物发育机制，单一的皮层属性很明显不能全面的表征皮层发育区域化。基于上述两点，将来需要对来自多个数据集的皮层属性进行调和（harmonization）以及利用多种不同皮层属性来共同表征皮层发育区域化。

总之，该项研究极大填补了以往对早期脑皮层发育模式了解的不足，为探索和理解健康以及疾病中的动态早期脑发育提供了重要参考。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2121748119

西北工业大学和美国北卡罗莱纳大学教堂山分校联合培养博士生黄影（Ying Huang）为本文第一作者，北卡罗莱纳大学教堂山分校放射系和生物医学研究成像中心（Department of Radiology and Biomedical Research Imaging Center）李刚（Gang Li）教授为本文的通讯作者。本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的项目资助。课题组网站：https://bbm.web.unc.edu/。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] A. E. Lyall et al., Dynamic development of regional cortical thickness and surface area in early childhood. Cerebral cortex 25, 2204-2212 (2015).

[2] K. E. Garcia et al., Dynamic patterns of cortical expansion during folding of the preterm human brain. Proceedings of the National Academy of Sciences 115, 3156-3161 (2018).

[3] F. Wang et al., Developmental topography of cortical thickness during infancy. Proceedings of the National Academy of Sciences 116, 15855-15860 (2019).

[4] A. B. Storsve et al., Differential longitudinal changes in cortical thickness, surface area and volume across the adult life span: regions of accelerating and decelerating change. Journal of Neuroscience 34, 8488-8498 (2014).

[5] C.-H. Chen et al., Genetic topography of brain morphology. Proceedings of the National Academy of Sciences 110, 17089-17094 (2013).

[6] G. Li et al., Cortical thickness and surface area in neonates at high risk for schizophrenia. Brain Structure and Function 221, 447-461 (2016).

[7] H. C. Hazlett et al., Early brain overgrowth in autism associated with an increase in cortical surface area before age 2 years. Archives of general psychiatry 68, 467-476 (2011)

本文完