EMBO J︱何凯雯课题组发现皮层中小清蛋白阳性PV神经元功能受时间和睡眠调控

撰文︱宗方姣

责编︱方以一，王思珍

编辑︱杨彬薇

表达小清蛋白parvalbumin的GABA能神经元（简称PV神经元）是大脑皮层中最丰富的一类抑制性神经元[1]，通过与周围相邻神经元（主要是谷氨酸能锥体神经元）的胞体或者轴突初始段形成密集的抑制性突触连接，并且自身的电生理特性是快速放电神经元，可以产生强大且迅速的抑制作用，在维持神经网络稳态的平衡中发挥重要作用[2-4]。同时，PV神经元与许多神经系统疾病的发病机制和脑功能异常关系密切。目前作者对PV神经元功能调控的认知远落后作者对其重要性的认知，作者之前报道过皮层中锥体神经元的兴奋/抑制(E/I ratio)在24小时内发生变化，其中突触抑制显著振荡，并受睡眠的调控[5]。对此，作者对PV神经元是否存在日常动态调节，如何发生以及产生的生理影响等问题进行研究。

2022年12月，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心何凯雯课题组在EMBO Journal杂志上在线发表了题为“Circadian time- and sleep-dependent modulation of cortical parvalbumin-positive inhibitory neurons”的论文，对这一问题进行了探索。

在这项研究中，作者发现视觉皮层中的PV神经元在光/暗周期中通过突触特异性胆碱能信号，以时间和睡眠依赖的方式发生节律性调控。主要体现在PV神经元的兴奋性和抑制性突触传递在24小时内发生双向反相变化；经验和睡眠分别参与PV神经元的兴奋性和抑制性突触的日常调节；乙酰胆碱Ach通过靶向突触前M1Rs介导PV神经元抑制性突触传递的日常调节。并且与PV神经元的突触调节一致，PV神经元的体外诱发输出和体内自发神经活动都在一天中的不同时间段发生改变，PV神经元的功能变化与V1中周围锥体神经元的自发活动和dLGN诱发的神经活动呈负相关，总结图见图1。

图1. 睡眠与节律依赖的PV神经元突触、神经功能调控示意图。

（图源：Zong FJ, et al., EMBO J, 2022 ）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究通过对PV神经元是否存在日常动态调节，如何发生以及产生的生理影响等问题进行探讨，报道了V1中的PV神经元在自然光/暗周期中以时间和睡眠依赖的方式受到紧密的调控。ACh及其下游M1R在调节这一调节过程中起着关键作用。PV在体内活性的变化与V1中周围锥体神经元的活动模式和dLGN诱发的反应呈负相关，支持这种日常调节的生理意义。因此，作者的研究揭示了PV神经元的一种新的调节机制，为日常节律和睡眠如何改变大脑功能提供了启示。

此外，作者的发现也为AD等脑部疾病的神经元功能障碍提供了一些机制上的启示。PV神经元功能受损被认为是AD大脑的一个关键异常[6,7]，这与伽马振荡减少和认知能力受损有关[8]。同时，睡眠和昼夜节律紊乱以及胆碱能功能受损在AD患者中常见，这些可能在诊断前几十年就开始了，被认为是AD的危险因素[9]。在这里，通过展示PV神经元的突触和神经元属性是如何被日常调节的，作者为研究AD相关的PV失调如何被触发提供了新的方向。

原文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2022111304

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心为该研究的主要完成单位和通讯单位，中心何凯雯教授为本文通讯作者，何凯雯课题组已毕业博士生宗方姣为本文第一作者，该工作受到国家自然科学基金委资助。

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参考文献（上下滑动阅读）

1、Rudy B, Fishell G, Lee S, Hjerling-Leffler J (2011) Three groups of interneurons account for nearly 100% of neocortical GABAergic neurons. Dev Neurobiol 71: 45–61

2、Hu H, Gan J, Jonas P (2014) Interneurons. Fast-spiking, parvalbumin(+) GABAergic interneurons: From cellular design to microcircuit function. Science 345: 1255263

3、Ferguson KA, Cardin JA (2020) Mechanisms underlying gain modulation in the cortex. Nat Rev Neurosci 21: 80–92

4、Sadeh S, Clopath C (2021) Inhibitory stabilization and cortical computation. Nat Rev Neurosci 22: 21–37

5、Bridi MCD, Zong FJ, Min X, Luo N, Tran T, Qiu J, Severin D, Zhang XT, Wang. G, Zhu ZJ et al (2020) Daily oscillation of the excitation-inhibition balance in visual cortical circuits. Neuron 105: e4

6、Verret L, Mann EO, Hang GB, Barth AM, Cobos I, Ho K, Devidze N, Masliah E, Kreitzer AC, Mody I et al (2012) Inhibitory interneuron deficit links altered network activity and cognitive dysfunction in Alzheimer model. Cell 149: 708–721

7、Cattaud V, Bezzina C, Rey CC, Lejards C, Dahan L, Verret L (2018) Early disruption of parvalbumin expression and perineuronal nets ithe hippocampus of the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease can be rescued by enriched environment. Neurobiol Aging 72: 147 – 158

8、Palop JJ, Mucke L (2016) Network abnormalities and interneuron dysfunction in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci 17: 777–792

9、Falgas N, Walsh CM, Neylan TC, Grinberg LT (2021) Deepen into sleep and wake patterns across Alzheimer’s disease phenotypes. Alzheimers Dement 17: 1403–1406

本文完