Cell Death Discov︱吉训明团队揭示慢性低氧是诱导α-突触核蛋白病理的新机制

来源︱“岚翰生命科学”姊妹号“逻辑神经科学”

撰文︱刘   佳

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

低氧是诱导细胞损伤的重要应激源，中枢神经系统对低氧应激高度敏感[1]。神经元是中枢神经系统中最丰富的细胞群，其损伤可诱发各种中枢神经系统疾病的发生发展[2]。慢性低氧很常见，如环境低氧、组织低氧等，二者均有诱发神经元损伤[3,4]。例如，高海拔暴露引起的环境低氧会导致认知能力或记忆能力[5]的不可逆损伤。随着年龄的增长，大脑使用氧气的能力逐渐下降，从而导致一系列神经系统疾病的发展，如神经退行性疾病[6]。然而，目前低氧引起神经损伤的分子机制仍不清楚，限制了许多神经系统疾病的干预。
α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）是一种在神经元中高表达的蛋白质。虽然它具有强大的生理功能，但其病理改变参与了包括帕金森病、路易体痴呆等多种神经退行性疾病的发病[7,8]。α-syn在丝氨酸129（ser129）的过度磷酸化（p-α-syn），是α-syn从生理功能向病理功能转变的关键。正常状态下α-syn的磷酸化比例很低，而此位点磷酸化的异常增加诱导α-syn病理聚集体的形成，从而导致神经毒性[10]。已有研究表明，低氧可促进α-syn磷酸化和病理聚集[11]，但其分子机制尚不清楚。对低氧诱导α-syn病理形成的内在机制进行深入探究，将对认识和干预低氧相关疾病和α-syn相关疾病具有重要意义。
2022年11月30日，首都医科大学北京脑重大疾病研究院吉训明教授团队在Cell Death Discovery上发表了题为“Chronic hypoxia leads to cognitive impairment by promoting HIF-2α-mediated ceramide catabolism and alpha-synuclein hyperphosphorylation”的研究。该研究揭示了慢性低氧通过HIF-2α依赖性途径激活Acer2转录，进而调节神经酰胺代谢，最终特异性诱导α-syn病理及神经损伤的分子机制。

慢性低氧是诱导神经损伤的重要因素，研究者建立慢性低氧小鼠模型，发现13%O2的低氧条件下慢性处理7天开始会诱导小鼠出现认知损伤，并随低氧时间的延长而加剧，同时这种认知损伤在复氧后长时间不可逆。研究者发现在低氧小鼠的大脑海马组织中α-syn在ser129位点的磷酸化水平大量增加，且呈不可溶状态，提示低氧诱导了α-syn异常磷酸化和聚集（图1）。
图1 慢性缺氧促进小鼠海马中α-syn ser129位点的磷酸化和异常聚集。（图源：Li, et al., Cell Death Discov, 2022）
为了探究α-syn的病理改变是否为慢性低氧诱导小鼠出现认知损伤的重要原因，研究者利用了α-syn的基因敲除小鼠以及α-syn ser129位点特异性干扰多肽处理的小鼠再次进行了低氧实验。结果显示α-syn的基因敲除或α-syn的ser129位点特异性干扰可以抵抗慢性低氧诱导的小鼠认知损伤和大脑海马中α-syn病理，提示α-syn的异常病理改变是慢性低氧诱导小鼠认知损伤的关键因素（图2&3）。

图2 α-syn基因敲除小鼠能够阻止慢性缺氧诱导的认知障碍。

（图源：Li, et al., Cell Death Discov, 2022）

图3 α-syn S129竞争性肽处理可以抵抗慢性低氧诱导的小鼠认知障碍

（图源：Li, et al., Cell Death Discov, 2022）

为了进一步探究慢性低氧诱导α-syn病理的分子机制，研究者进行了脂质组学检测，发现慢性低氧小鼠脑组织中神经酰胺各个亚型水平均显著降低，且其下游分子蛋白磷酸酶PP2A [12]活力也受到显著抑制。PP2A是α-syn的关键磷酸酶，其活性抑制会造成α-syn的过度磷酸化即病理性聚集[13]。为了探究慢性低氧造成脑中神经酰胺水平下降的原因，研究者聚焦到了神经酰胺的剪切酶，发现神经酰胺的重要剪切酶之一Acer2在低氧应激下的转录水平和蛋白水平均显著降低。前期研究显示低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）参与Acer2的转录调节[14]，因此研究者进一步对HIF水平进行了检测，发现慢性低氧后大脑中HIF-2α（而非HIF-1α）入核增加，这是激活Acer2转录的主要因素。综上所述，研究者发现慢性低氧通过诱导HIF-2α入核，从而激活Acer2转录及神经酰胺降解，后者是诱发脑中α-syn病理和小鼠认知损伤的重要因素（图4）。

图4 慢性缺氧通过激活HIF-2α/Acer2信号通路促进神经酰胺水解代谢，从而下调PP2A活性。

（图源：Li, et al., Cell Death Discov, 2022）

间歇性低氧预适应是提高机体低氧耐受力的重要途径，为了探究提高低氧耐受力是否可以抵抗慢性低氧诱导的α-syn病理和认知损伤，研究者对慢性低氧小鼠进行了间歇性低氧预适应。结果显示，经历间歇性低氧预适应的小鼠可以显著抵抗随后持续性低氧造成的认知损伤，并且阻断了慢性低氧小鼠脑中的α-syn的磷酸化和异常聚集，这为低氧相关认知损伤和α-syn相关疾病的干预提供了有效的手段和理论依据（图5）。

图5 间歇性缺氧预处理（IHPC）通过抑制α-syn磷酸化和聚集来缓解慢性缺氧诱导的小鼠认知障碍。

（图源：Li, et al., Cell Death Discov, 2022）

图6 慢性低氧通过HIF-2α依赖性途径激活Acer2转录，进而调节神经酰胺代谢，最终特异性诱导α-syn病理及神经损伤的分子机制。（图源：Li, et al., Cell Death Discov, 2022）
文章结论与讨论，启发与展望正常成人的大脑约有1400克，占体质量的2%左右，但却需要全身血容量的20%。成年人脑组织每分钟约需要50~60 mL的氧气，为了维持这种不间断的需求，每分钟需要约750~1000 mL含有氧气的血流经过大脑，才能够提供维持正常功能活动所需的能量。在正常机体中，脑功能稳态依赖脑动脉和脑静脉功能的协调，任何原因引起的血流障碍都会导致急慢性脑功能障碍，其中动脉血流灌注不足，可引起缺血性缺氧，而脑静脉回流障碍，可引起淤血性缺氧。重要的是，脑动、静脉血管的急慢性病变导致的脑组织低血流性缺氧，是脑组织低氧损害的最常见原因，除急性卒中外，还可导致头痛、失眠、听力损害、记忆下降以及诱发和加重阿尔兹海默症、帕金森等神经退行性疾病。
此研究发现α-syn的过度磷酸化和聚集是慢性低氧诱导认知损伤的关键环节，敲除α-syn或干扰其磷酸化均可以抵抗慢性低氧诱导的认知损伤（图5）。该工作揭示了HIF-2α/Acer2信号通路所介导的神经酰胺代谢和PP2A活力抑制是慢性低氧诱导α-syn病理的关键分子机制（图5）。该工作还发现通过间歇性低氧的手段提高低氧耐受，可以显著抵抗慢性低氧诱导的α-syn病理和认知损伤，这为脑动脉急慢性闭塞以及脑静脉回流障碍所致的低氧相关性认知损害和α-syn相关疾病的干预提供了潜在思路（图5）。
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9712431/
该研究得到国家自然科学基金、北京市科技新星计划等项目支持。

吉训明实验室成员

（照片提供自：首都医科大学吉训明实验室）

通讯作者，吉训明，首都医科大学宣武医院主任医师、教授、博士生导师，北京脑重大疾病研究院院长，首都医科大学副校长；教育部长江学者、国家杰出青年基金获得者、北京学者及中组部万人计划科技领军人才。长期从事脑血管病防治研究，创建了脑卒中预防新技术-主动适应；创研脑卒中急救新技术-靶向低温；攻克疑难重症脑卒中-静脉性卒中。以通讯作者在NEJM、Nature等期刊上发表SCI论文二百余篇，连续4年入选Elsevier中国高被引学者。

共同第一作者，首都医科大学博士研究生李改芬（已毕业）和首都医科大学刘佳副教授。

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本文完