胰岛α细胞通过分泌胰高血糖素来调控血糖和血氨基酸水平。胰高血糖素主要作用于肝脏的受体来促进葡萄糖合成和氨基酸分解。因此，拮抗胰高血糖素受体（Glucagon receptor antagonism，GRA）可以有效降低糖尿病模型动物的血糖水平，并可用于改善一型糖尿病患者的血糖控制。然而，胰高血糖素信号阻断导致小鼠出现高氨基酸血症（Hyperaminoacidemia）及代偿性胰岛α细胞增殖，并最终造成胰高血糖素瘤。胰岛α细胞如何感知血液氨基酸还未完全破译。现有研究表明，抑制mTORC1可以阻断胰岛α细胞增殖。然而，胰岛α细胞特定mTORC1激活的新生小鼠并没促进其胰岛α细胞增殖，这表明仍有未知通路参与了这一过程。2023年1月16日，美国范德堡大学陈文标团队在Nature Communications上发表了题为“Hyperaminoacidemia induces pancreatic α cell proliferation via synergism between the mTORC1 and CaSR-Gq signaling pathways”的研究论文。该团队以斑马鱼模型和原代小鼠胰岛为对象，借助基因编辑、化学遗传学（chemical genetics）和药理学等技术手段，深入探究了高氨基酸血症诱导胰岛α细胞增殖的分子机制。钙敏感受体（Calcium-sensing receptor, CaSR）作为一种C类G蛋白偶联受体(GPCR)，可以感知体内的氨基酸和Ca2+，并被其激活。且CaSR在胰岛α和β细胞中有较高表达，并调节内分泌细胞的分泌功能。CaSR与多种异源三聚体G蛋白亚型(Gq/11、Gi/o和G12/13)偶联，激活细胞内信号转导级联。这些级联导致胞质钙浓度增加和MAPK途径的激活，最终导致ERK1/2的磷酸化和激活，进而调节细胞增殖过程。然而，CaSR是否参与调控高氨基酸血症诱导的胰岛α细胞增殖仍不清楚。而该研究表明，mTORC1激活并不是胰岛α细胞增殖的唯一充分条件，CaSR也对高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖过程至关重要，且以细胞自主（cell-autonomously）的方式进行调控（图1）。图1. CaSR细胞自主地（cell-autonomously）调控高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖（图源：Gong Y, et al., Nat Commun. 2023）
该团队进一步通过化学遗传学技术（designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADDs）分别激活了斑马鱼胰岛α细胞的Gq和Gi信号，从而确定了在此过程中与CaSR耦联起主要作用的G蛋白亚型是Gq，而不是Gi。实验还发现，mTORC1和Gq信号的共同激活可以不依赖于氨基酸来诱导胰岛α细胞增殖（图2）。此外，通过对斑马鱼胰岛冷冻切片进行免疫荧光，发现CaSR-Gq信号通过激活胰岛α细胞内的ERK1/2和mTORC1来实现对增殖过程的调控。图2. mTORC1和Gq信号的共同激活不依赖于高氨基酸来诱导胰岛α细胞增殖（图源：Gong Y, et al., Nat Commun. 2023）图3. CaSR-Gq-ERK1/2和mTORC1联合调控高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖示意图（图源：Gong Y, et al., Nat Commun. 2023）
这项研究首次发现CaSR是胰岛α细胞的氨基酸感受器的一部分。同时，这项研究揭示了CaSR-Gq-ERK1/2和mTORC1是高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖的必要和充分条件（图3）。尽管该研究在利用化学遗传法时，未能筛选或排除更多的G蛋白亚型，但比较明确的证实了Gq的必要性。此外，进一步的研究也应关注在高氨基酸诱导的胰岛α细胞增殖过程中，CaSR-Gq与mTORC1之间的相互作用机制。总之，这些发现为缓解糖尿病GRA治疗中的不良反应提供了新的思路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35705-4
中科院水生所与范德堡大学联合培养博士生巩玉龙（现为水生所博后）和范德堡大学博后杨槟源为论文共同第一作者，范德堡大学陈文标教授为论文通讯作者。
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