CDD 综述︱杨祚璋团队综述了m6A阅读蛋白YTHDF1在多种人类肿瘤发生和转移中可能的预后价值、潜在的靶蛋白及其调控机制

撰文︱朱亚南，李  婧，杨  航，杨昕仪责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇

m6A是多种人类肿瘤进展中一个重要的RNA甲基化，是指RNA中出现腺嘌呤。m6A修饰通过与不同的结合蛋白“阅读器”相互作用，控制修饰后的RNA的命运，如激活mRNA的翻译或降解，加速mRNA从细胞核核的输出[1,2]（图1）。近年来，有研究发现，m6A调控的基因与各种癌症、神经系统疾病、心血管疾病、感染等免疫系统疾病等多种疾病密切相关[3, 4, 5, 6, 7]。m6A结合蛋白通常包含YT521-B同源（YTH）结构域，YTH蛋白是研究最深入的m6a结合蛋白，而大量研究发现YT521-B同源结构域家族蛋白1（YTHDF1）作为一种m6A结合蛋白，YTHDF1通过结合mRNA3‘-UTR区域的m6A修饰位点，招募真核启动因子eIF3家族成员，并直接启动G-cap独立翻译[8]。可以加速m6A修饰的mRNAs在细胞质中的翻译，并有助于癌症的进展和转移，在肿瘤发生中起着关键作用[9]。所以，明确YTHDF1在肿瘤发生和转移中的作用机制，有望找到新的诊断和治疗方法，并可作为临床诊断和预后评价的指标之一。

图1. m6A甲基化修饰。

（图源：Zhu YN, et al., Cell Death Discov,2023）

近日，昆明医科大学第三附属医院骨外一科杨祚璋教授课题组合作在Cell Death Discov上发表了题为“The potential role of m6A reader YTHDF1 as diagnostic biomarker and the signaling pathways in tumorigenesis and Metastasis in pan-cancer”的研究论文。该研究回顾了YTHDF1在各种癌症中可能的诊断及预后价值，揭示了了YTHDF1是否可作为临床诊断或治疗的分子标记物，及其在肿瘤发生中的作用机制。

一、YTHDF1在人类癌症中的诊断价值

YTHDF1在NSCLC、乳腺癌、宫颈癌、胃癌和结肠直肠癌等不同的癌症中过表达[10,11,12,13,14]，而DNA拷贝数扩增是导致YTHDF1过表达的原因[15]。作者分析了cBioPortal数据库中来自32项不同癌症研究的10712个样本中YTHDF1的扩增情况，在各种人类癌症中，拷贝数增益和扩增显著增加（图2B），这可能导致了YTHDF1在癌症中的上调。为了确定YTHDF1作为泛癌的诊断标志物是否恰当和准确，运用TCGA数据库中的泛癌模型绘制了ROC曲线，采用ROC曲线评价YTHDF1在泛癌及相应瘤旁组织中表达的诊断价值，如图2A和表2所示。YTHDF1在各种肿瘤模型中的特异性和敏感性均大于0.800。所有结果显示，YTHDF1具有相对较高的准确性，并有可能作为各种人类癌症的诊断生物标志物。

图2.YTHDF1在人类癌症中的诊断价值

（图源：Zhu YN, et al., Cell Death Discov, 2023）

表1.YTHDF1在泛癌肿瘤中的诊断价值

（图源：Zhu YN, et al., Cell Death Discov, 2023）

二、YTHDF1在癌症中的预后价值

作者研究发现有报道称，YTHDF1在卵巢癌中过表达，YTHDF1通过以m6a依赖的方式增强EIF3C的翻译来促进肿瘤的生长和转移，与卵巢癌患者的不良预后相关[8]。作者通过分析YTHDF1水平和乳腺癌临床资料以及临床标本，发现YTHDF1在乳腺癌的癌细胞和组织标本中过表达，其通过加速FOXM1的m6A修饰的mRNA的翻译来诱导乳腺癌的进展和转移[40]。此外，YTHDF1也被证明与肿瘤大小、淋巴结浸润和远处转移呈正相关。TCGA数据库中发现m6A调节因子YTHDF1和YTHDF3在乳腺癌中表达上调，并与亚型和淋巴结转移以及乳腺癌患者预后不良显著相关[16]。YTHDF1作为一种致癌基因，通过诱导糖酵解促进乳腺癌细胞的进展和侵袭。YTHDF可以通过上调PKM2水平来促进肿瘤糖酵解，最终促进乳腺癌细胞的肿瘤生长和侵袭[17]。一些研究人员观察到：在缺氧的实体肿瘤中，高水平的YTHDF1与更好的临床结果相关，而敲低YTHDF1则诱导了癌细胞对顺铂产生耐药。对于NSCLC，YTHDF1缺失通过YTHDF1/Keap1-Nrf2-AKR1C1轴抑制肿瘤进展和体内肿瘤生长[18]。这些发现突出了YTHDF1在低氧适应和NSCLC发病机理中的关键作用。

有研究者的实验表明，敲低YTHDF1抑制了体外和体内的HCC[19]。高水平的YTHDF1与HCC的低生存率密切相关。YTHDF1与体外缺氧诱导的自噬密切相关，YTHDF1水平的升高与HCC患者的不良预后密切相关。HIF-1ɑ诱导的YTHDF1表达通过诱导ATG2A和ATG14依赖的方式参与自噬相关的HCC肿瘤发生[20]。YTHDF1作为致癌基因，通过激活PI3K/AKT/mTOR通路以及EMT，与HCC的分级相关[21]。YTHDF1促进了HCC的进展，并与HCC患者的预后相关。研究还发现YTHDF1的表达受到USF1和c-MYC的调控，它们以显著地加速FZD5以m6A依赖的方式进行的翻译，激活Wnt/β-catenin信号通路[22]。YTHDF1与病理分期呈正相关，YTHDF1敲低有助于HCC患者获得更好的生存[23]。因此，YTHDF1可能是一种新的癌症治疗和预后靶点。

三、YTHDF1在癌症中的分子机制

大量研究表明，YTHDF1通过促进翻译或调节mRNAs的稳定性等不同的机制在肿瘤的发生和转移中发挥重要作用。在此作者综述了YTHDF1在多种人类肿瘤发生和转移中的潜在靶蛋白及其调控机制。YTHDF1在肿瘤进展中的相关信号通路见3A，YTHDF1在各种肿瘤中的靶基因总结见图3B。

YTHDF1的升高以m6A依赖的方式增加了细胞周期蛋白B1(cyclin B1)的mRNA，以促进KRAS/TP53共突变LUAD患者的肿瘤进展和不良预后[24]。YTHDF1被发现在体内外头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）的发展中调节铁代谢，与TRFC mRNA的3‘UTR和5’UTR相互作用，并以m6A的方式正向调控TFRC mRNA的翻译[25]。YTHDF1被证实在胃癌（GC）中高表达，通过促进USP14的翻译来促进胃癌的肿瘤进展和转移[26]。YTHDF1在肝内胆管癌（ICC）中过表达，通过以m6A依赖的方式增加EGFR的翻译，与ICC患者较短的生存期密切相关[27]。YTHDF1在梅克尔细胞癌中高表达，它通过促进翻译起始因子eIF3发挥致癌作用[28]。YTHDF1通过增加TRIM44 mRNA的翻译来促进PCa的进展[29]。YTHDF1在宫颈癌中过表达，YTHDF1以m6A依赖的方式调控RANBP2的翻译[12]，YTHDF1通过m6A修饰增加HK2的稳定性，促进宫颈癌进展和Warburg效应[30]。

YTHDF1在人类癌症中的调控机制已在以下几种肿瘤中得到证实。发现Hsa_circ_0007456(circ- MAP2K4)/miR-139-5p/YTHDF1轴是与YTHDF1相关的circRNA调控网络，促进HCC增殖[31]。在口腔鳞状细胞癌患者中，YTHDF1调控m6A修饰，促进了METTL3催化的c-Myc mRNA的稳定性[32]，与其不良预后相关。YTHDF1在NSCLC细胞中表达高表达，miR-376c负调控YTHDF1的表达，抑制NSCLC细胞的恶性表型[33]。

化疗耐药性仍然是癌症临床治疗的主要障碍。YTHDF1通过METTL14依赖的方式调节其靶分子E2F8的mRNA稳定性和DNA损伤修复的机制以促进化疗耐药性[11]。YTHDF1在顺铂耐药的结直肠癌细胞中明显增加，该细胞在GLS1的3‘UTR处相互作用，促进GLS1的翻译，诱导顺铂耐药[34]。YTHDF1敲低增强了对阿霉素、顺铂和奥拉帕尼的化学敏感性。

YTHDF1突变通常影响人类癌症基因的扩增，并与人类各种肿瘤发生有关。在近7%的胃癌患者中发现YTHDF1发生突变，YTHDF1以m6A依赖的方式增加了卷曲蛋白7（FZD7）的翻译，导致Wnt/β-catenin信号通路的过度激活[35]。YTHDF1突变通过调节p53的信号通路，有助于黑色素瘤的扩增[18]。在结肠癌（CRC）中YTHDF1的DNA拷贝数增加，YTHDF1可以诱导结直肠癌中ARHGEF2的翻译[14]。因此，YTHDF1作为m6A修饰的核心因子，在人类癌症发展中具有靶向和调控多个基因的全局作用。

图3.YTHDF1在多种癌症的肿瘤发生和转移中的相关信号通路

（图源：Zhu YN, et al., Cell Death Discov, 2023）

四、YTHDF1调节肿瘤干细胞样活性

肿瘤干细胞通常促进人类癌症的发生和转移。YTHDF1被发现可以调节肿瘤干细胞（CSC）样特征。例如，在结直肠癌中，下调YTHDF1可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性来抑制肿瘤干细胞细胞的致瘤性[15]。有研究表明:YTHDF1激活了Wnt/β-catenin信号通路，该通路依赖于肿瘤进展过程中ISCs的维持[36]。YTHDF1在维持肠道干细胞（ISCs）中具有重要作用，而TEAD1也是m6A-YTHDF1维持肠道干性的功能靶点[37]。

据报道，CSCs对常用的化疗药物具有高度耐药性，并导致肿瘤的复发和转移。TRIM29增强了顺铂耐药卵巢癌细胞的CSC样特征。TRIM29可通过以m6A-YTHDF1依赖的方式表现出癌细胞的CSC样特征，从而促进肿瘤进展[38]。m6A还被发现可以调节干细胞的分化。ZNF839，JAK2均是YTHDF1的靶点[39,40]。

图4.YTHDF1调控的cscs样特性的关键蛋白

（图源：Zhu YN, et al., Cell Death Discov, 2023）

五、YTHDF1调节免疫从而促进肿瘤进展

YTHDF1共表达的基因主要参与免疫应答、抗原加工和呈递YTHDF1影响结肠腺癌COAD患者的免疫环境，并可能促进COAD患者的肿瘤进展[41]。YTHDF1水平的升高与乳腺癌患者预后不良和致病的免疫微环境密切相关[42]。YTHDF1被发现可以调节树突状细胞中肿瘤抗原的交叉呈递和CD8+ T细胞的交叉引物。YTHDF1在肿瘤微环境（TME）中发挥重要作用，YTHDF1敲除增加了抗原特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤作用[43, 44]。因此，YTHDF1是人类癌症免疫治疗的有效治疗靶点。

六、总结与展望

综上所述，YTHDF1通过促进m6A修饰的mRNA的翻译，促进了各种人类癌症的肿瘤发生和转移。它可以作为各种人类肿瘤的有效诊断和预后指标。到目前为止，还有以下几个问题需要继续探讨。

1. YTHDF1在细胞质中增强了目标mRNA的翻译，目前尚不清楚YTHDF1是否以及如何调控程序性细胞死亡，包括铁死亡、自噬性细胞死亡和细胞焦亡等。

2. YTHDF1缺陷小鼠的T细胞产生更多的干扰素-γ，表明宿主细胞中YTHDF1的敲除在早期促进了T细胞的活化，但其分子机制尚未明确。

3. YTHDF1具有较高的临床诊断准确性，需要构建和验证更有效的YTHDF1临床诊断模型。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41420-023-01321-4

通讯作者简介（上下滑动阅读）

杨祚璋，二级教授，医学博士，博士后，博士生导师，博士后联系导师，国家百千万人才工程入选者，国家有突出贡献中青年专家，享受国务院特殊津贴专家，云岭学者，云岭名医，云南省医学领军人才，云南省科协常委。云南省骨与软组织肿瘤诊治研究中心主任，云南省临床重点专科主任，云南省创新团队带头人，云南省骨与软组织肿瘤防治科技公共服务平台主任。云南省中青年学术与技术带头人，云南省抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员。曾在美国、德国、意大利等国访问学习。主持国家自然科学基金6项（含重点项目1项）。在Mol Cancer（SCI， IF=41.444）等国际知名期刊发表论文50余篇。关键技术已获12项国家专利，其中1项国际专利已获PCT认证，获美国专利授权1项，尤其脊柱转移癌部分关键技术属国际首创。研究成果获云南省科技进步特等奖1项，一等奖2项，三等奖3项等。研究得到了国家自然科学基金项目（81972764,82260590）支持。

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