干货分享 | 基因毒性杂质的法规、来源、检测、控制（第四期）

清

除

因

子

(上)

针对工艺相关的基因毒杂质，ICHM7中给出了4种控制策略，其中第4种策略主要针对易于从工艺中清除的杂质，通过合成工艺的评估，在有充分科学依据的前提下，确信原料药中的杂质水平将会低于可接受限度，则不需要将该杂质订入质量标准。

那么这种预测性清除计算应该怎么进行？我们将分成上下两期，基于已有报道和参考文献，与大家分享一下，预测性清除的计算问题。

△上期内容精彩回顾

Part

1

基本概念

预估的清除因子是指基于对下游工艺的化学反应和操作处理以及基因毒杂质的化学物理性能获得的已知或估计清除能力。

所需的清除因子是指该基因毒杂质从其进入生产工艺的量到其在原料药中达到可接受限度（TTC或者PDE）所需要的清除能力。

清除比例是“预估”与“所需”之间的比例。

例如，某一基因毒性杂质预估的清除因子为9×10⁶，其所需的清除因子为750，则清除比例为12000，意味着该基毒可预期的浓度比限度低12000倍。

Part

2

控制策略

如果PR≥1000，无需收集额外的实验数据来支持非商业或商业API路线。

Collection of additional experimental data not necessary to support scientific rationale for non-commercial or commercial API routes.

鉴于该方法的保守性，不需要额外的具体数据收集。应在商业原来药审批申请（如NDA或MAA）中提供清除化因子背后的推导和关键背景，但在药品开发过程中可能不需要提供此详细程度。

If the predicted Purge Ratio is ≥ 1000, then additional specific data collection should not be required in view of the demonstrated conservative nature of the approach. The derivation and the key context behind the purge factors should be provided in regulatory submissions including final commercial API routes (e.g. NDA or MAA), but this level of detail may not need to be provided during development (see Section 2.2).

如果100≤PR＜1000，收集额外的溶解度、反应性和挥发性等数据，以支持非商业和商业API路线。无需收集额外的痕量潜在基因毒性杂质分析来支持非商业或商业API路线。

Collection of additional non-trace experimental data (solubility, reactivity, and volatility) recommended to support scientific rationale for both non-commercial and commercial API routes.

Collection of additional trace PMI analysis not necessary to support scientific rationale for non-commercial or commercial API routes.

如果预测的清除比例<1000，但≥100，额外的特定数据（例如反应性、溶解度、相关测试数据等）被认为对支持清除论点很有价值。在这种情况下，建议包括工艺中每个关键清除步骤的预测清除系数，以及支持性的实验物理化学数据，以增强并增加最终结论的可信度。但是，可能不需要在清除讨论中对所有数字进行论证。例如，如果清除的总溶解度得分大于所需的清除，则提供支持溶解度数据本身应足以科学证明清除的合理性。

If the predicted Purge Ratio is < 1000 but ≥ 100 then additional specific data (e.g. reactivity, solubility, relevant test data etc.) is considered valuable to support a purge argument. In such cases, it is recommended to include predicted purge factors for each key purging step in the process, alongside supporting experimental physicochemical data that strengthens and increases confidence in the final conclusion. However, justification of all the numbers in a purge discussion may not be required. For example, if the collective solubility scores for the purging of a PMI are greater than the required purge, then providing supporting solubility data by itself should be sufficient to scientifically justify the purge. 

如果PR＜100，对于非商业API路线，通过实验测量PMI清除，包括适当的微量PMI分析。注：当PR<100倍时，需要其他数据支持控制策略4。

对于商业API路线，需要详细的实验归趋和清除研究支持控制策略4。

For non-commercial API routes, experimentally measure PMI purging, including trace PMI analyses as appropriate, to support scientific rationale. Note: Additional data are expected to support an Option 4 control strategy when PMI Purge Ratio <100x.

For commercial API routes, detailed experimental fate & purge studies are expected to support a commercial Option 4 control strategy for all PMIs.

如果预测的清除比例<100，则ICH M7选项4可能不是合适的策略，除非有强有力的验证性实验数据集支持。尽管考虑到清除估算方法的固有低估，策略4可能仍然有效，但仅预测清除比例<100并不被视为稳健控制策略的充分证据。因此，应根据需要提供测量的清除因子，可能包括痕量分析，以支持选项4提案。与早期临床提交（如IND、IMPD）相比，对于采用最终商业API路线的晚期临床提交和上市应用（如NDA或MAA），应提供更广泛和详细的数据集。

If the predicted Purge Ratio is <100 then ICH M7 Option 4 may not be an appropriate strategy unless supported by a strong confirmatory experimental dataset. Whilst it is possible that an Option 4 approach might still be valid in view of the inherent underestimation of the purge estimate approach, a predicted purge of <100 alone is not viewed as sufficient evidence for a robust control strategy. Therefore, measured purge factors, possibly including trace analysis should be provided as necessary to support an Option 4 proposal. More extensive and detailed datasets should be expected for late-stage clinical submissions and marketing applications (e.g. NDA or MAA) that employ the final commercial API route compared to early-stage clinical submissions (e.g. IND, IMPD).

Part

3

示例

示例一

示例二

示例三

Part

4

清除因子

支持清除因子计算的原理很简单。确定影响工艺中特定基因毒性杂质去除的关键物理化学参数（在QbD术语中：关键质量属性（CQA）），并结合特定工艺条件使用这些参数来确定清除因子，即可能去除多少基因毒性杂质。

关键参数包括反应性、溶解度、挥发性、离子化，以及旨在消除杂质的任何其他物理过程，如色谱法。为了确保采取一致的方法，采用一个评分系统，如下表所示。

^a这与重结晶过程中的溶解度有关，基因毒杂质如果高度可溶，将保留在母液中，从而从所需产品中清除。

^b这是指通过溶剂蒸馏或溶剂交换有意去除溶剂。

^c这涉及到有意将所需产品/基因毒杂质分离在水和有机层之间，通常通过控制pH值来改变其中一种成分的离子化/非离子化状态来实现。

● 参考文献

[1] A consortium-driven framework to guide the implementation of ICH M7 1 Option 4 control strategies， Regulatory Toxicology and Pharmacology, Volume 90, November 2017, Pages 22-28.

[2] Risk Assessment of Genotoxic Impurities in New Chemical Entities: Strategies To Demonstrate Control，Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 221−230.

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