10月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

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NEJM：恩格列净治疗射血分数保留的心衰

在合并2型糖尿病（T2DM）且心脏射血分数降低的心力衰竭患者中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可显著降低心力衰竭发生和发展的风险。然而，目前对于射血分数保留的心衰患者的可选治疗方案有限，且缺乏关于SGLT2抑制剂对于此类患者治疗作用的大型试验。

本月The New England Journal of Medicine 发布了一项随机、双盲、安慰剂对照试验（EMPEROR-Preserved），旨在探讨恩格列净对有或无T2DM的射血分数保留心衰患者的疗效。
该研究纳入了5988例II-IV级心衰且心脏射血分数>40%的患者，在常规治疗的基础上随机接受恩格列净（每日一次，每次10 mg）或安慰剂治疗。主要结局为心血管原因死亡或心力衰竭住院构成的复合结局。
经过平均26个月的随访，恩格列净组（n=2997）和安慰剂组（n=2991）中分别发生了415例（13.8%）和511例（17.1%）主要结局事件（HR=0.79，P<0.001），这一效应主要与恩格列净组因心衰住院风险较低有关（图1）。在有或无糖尿病的患者中，恩格列净的治疗效果一致。恩格列净组因心衰住院的总人数少于安慰剂组（恩格列净组407例；安慰剂组541例，HR=0.73，P<0.001）（图2）。在药物不良反应方面，恩格列净组发生单纯性生殖道和尿路感染以及低血压的风险较高。
图1. 恩格列净组和安慰剂组主要结局的累积发生率 图2. 恩格列净组和安慰剂组因心衰住院的平均病例数
本研究表明，在射血分数保留的心衰患者中，不论是否患有糖尿病，恩格列净均可降低心血管死亡或因心力衰竭住院的复合风险。恩格列净对于此类患者的获益与对射血分数保留的心力衰竭患者开展的平行试验（EMPEROR-Reduced）的结局报道一致，提示SGLT2抑制剂对于心力衰竭的治疗效应并未因心衰的表型不同而显著改变，具有良好的临床应用前景。全文资源：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107038

2

BMJ：增加亚麻酸摄入与心血管疾病和死亡风险降低有关α-亚麻酸（ALA）是一种主要存在于坚果和种子等食物中的多不饱和脂肪酸，是人体脑细胞和组织细胞的重要组成成分。ALA可通过抗炎作用起到预防心血管疾病（CVD）和癌症的效应，但关于ALA摄入与死亡风险的报道较少。

本月BMJ 发布了一项系统综述和荟萃分析，旨在全面探讨ALA对于心血管死亡、全因死亡和癌症死亡风险的影响。
研究纳入了41项关于ALA摄入与全因死亡、心血管死亡和癌症死亡的队列研究，共1 197 564名研究对象。随访时间为2-32年，期间共发生198 113例死亡事件，包括62 773例心血管死亡和65 954例癌症死亡。
与摄入ALA水平较低组（0.73g/天）相比，摄入ALA水平较高组（平均1.59g/天）全因死亡（RR=0.90）、CVD死亡（RR=0.92）和冠心病死亡（RR=0.89）风险降低，但癌症死亡风险（RR=1.06）轻度增加。剂量反应分析发现，每日增加1 g的ALA摄入与全因死亡风险降低5%和CVD死亡风险降低5%有关。血中ALA水平每增加1个标准差，冠心病（CHD）死亡风险降低8%（图1）。
图1. ALA每日摄入量与全因死亡、心血管疾病死亡、冠心病死亡和癌症死亡率的剂量反应关系
该研究表明，增加ALA摄入量与全因死亡风险降低、CVD风险降低和癌症死亡风险轻度升高有关，而血中ALA水平较高与全因死亡和CHD死亡风险降低有关。为确定每日最佳ALA摄入量，应进一步探讨ALA与其他原因死亡之间的关联，并纳入关于亚洲人群的结局评估。全文资源：

https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2213

3

Lancet 内分泌子刊：达格列净可降低慢性肾病患者的尿蛋白量慢性肾病（CKD）是一种进行性肾功能减退，最终可进展为肾衰并需要透析和肾移植治疗。蛋白尿是CKD患者发生肾衰和心血管事件的已知危险因素之一，临床研究显示服用达格列净（一种SGLT2抑制剂）可改善合并2型糖尿病（T2DM）的CKD患者的蛋白尿情况。

本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验（DAPA-CKD试验）^[1]，旨在探讨达格列净对于对于合并或未合并T2DM的CKD患者的治疗效果有无差异。
研究纳入了eGFR 25-75 mL/min·1.73 m²、尿蛋白肌酐比值（UACR）200-5000 mg/g的慢性肾病患者，随机接受10 mg/日的达格列净治疗或安慰剂治疗，预设结局为蛋白尿的改变，附加结局为UACR分期的进展。
最终达格列净组和安慰剂组各纳入了2152名患者，中位UACR为949 mg/g。与安慰剂组相比，达格列净组的平均UACR降低了29.3%。在合并和未合并T2DM的患者中，达格列净组的平均UACR分别较安慰剂组降低35.1%和14.8%（图1）。在3860名基线UACR≥300 mg/g的患者中，服用达格列净增加了UACR分期降低（由大量蛋白尿转为微量蛋白尿或无蛋白尿）的比例（HR=1.81）；在3820名基线UACR 300 mg/g以下的患者中，达格列净降低了UACR分期进展的风险（HR=0.41）。达格列净治疗第14天的UACR降低幅度与随访期间eGFR降低减慢有关。

图1. 全部（A）、合并T2DM（B）和未合并T2DM（C）患者中，达格列净组和安慰剂组的UACR随时间的变化
该研究表明，达格列净可显著降低CKD患者的蛋白尿水平，并且在合并T2DM的患者中效果更明显。同期发表的一项研究也显示，达格列净延缓CKD患者肾功能衰退的效果在合并T2DM的患者中更为明显^[2]。因此，在使用达格列净对有或无T2DM的CKD患者进行治疗时，可能需要应用不同的给药方案。全文资源：

1.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00243-6/fulltext

2.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00242-4/fulltext 

4

JAMA 子刊：孕期糖尿病与后代精神疾病风险增加有关糖尿病是女性围生期常见代谢性疾病之一，并且近年来患病率显著增加。流行病学调查显示母亲妊娠期间患有糖尿病可能增加后代发生注意缺陷与多动障碍风险，但对于妊娠期间糖尿病和后代精神疾病风险的研究证据较少。

本月JAMA Netw Open 发布了一项基于人群的队列研究，旨在探讨母亲妊娠期间或孕前患有糖尿病与其后代四十岁前患有精神疾病的关联。
研究基于几项丹麦国家队列，纳入1978-2016年出生，且母亲在妊娠期间或孕前患有糖尿病的个体。研究的主要结局包括10种精神疾病：任何精神疾病、药物滥用、精神分裂、心境障碍、焦虑症、进食障碍、人格障碍、智力障碍、发育障碍和行为障碍。
最终纳入了2 413 335名研究对象，平均年龄19岁。经过39年的随访，151-208名（6.4%）对象被诊断患有精神疾病。与母亲妊娠期间无糖尿病的个体相比，母亲妊娠期间患有糖尿病的对象发生任何精神疾病（HR=1.15）、精神分裂（HR=1.55）、焦虑（HR=1.22）、智力障碍（HR=1.29）、发育障碍（HR=1.16）、行为障碍（HR=1.17）的风险不同程度地增高（图1）。但母亲糖尿病与后代药物滥用、心境障碍、进食障碍和人格障碍无关。亚组分析显示，母亲孕前患有糖尿病、妊娠期间患有糖尿病、患T1DM或T2DM时，个体发生精神疾病的风险均增高。
图1. 母亲围生期有或无糖尿病与后代精神疾病（A）、物质滥用（B）、精神分裂（C）、心境障碍（D）和焦虑症（E）的关联
该研究表明，母亲围生期糖尿病与后代患有多种精神疾病的风险增加有关。未来有必要探讨其他人群中母亲糖尿病与后代精神健康的关联，并加强对育龄期女性的糖尿病早期筛查和预防。

全文资源：

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784997

5

NEJM：基因测序揭示GNAS突变相关肥胖的临床表现差异GNAS基因编码刺激性G-蛋白α亚单位（Gαs），参与G蛋白偶联受体的信号转导途径。GNAS突变可导致Albright遗传性骨营养不良综合征，以发育迟缓、身材矮小和骨骼发育异常为主要特征。此外，母体等位基因的突变也可能导致肥胖和激素抵抗（假性甲状旁腺功能减退）。

本月The New England Journal of Medicine 发布了一项队列研究，旨在探讨GNAS突变对于G蛋白偶联受体信号通路的不同影响，是否与患者假性甲状旁腺功能减退临床表现的异质性有关。
该研究对2548例严重肥胖的患者进行了外显子测序和定向重新测序，共发现22名GNAS突变的携带者。研究者分析了GNAS突变相关肥胖是否与黑皮质素受体4（MC4R）信号通路异常有关，以及分子检测结果能否解释患者临床表现的不同。
结果表明，几乎所有GNAS突变的患者都存在MC4R信号通路的异常。11名年龄12至18岁的患者中，共有6名患者的GNAS突变干扰了生长激素释放激素受体通路，出现生长发育不良；但在该信号通路未受到影响的突变携带者中，生长发育情况正常（身高平均标准偏差分别为-0.90和0.75，P =0.02）。
在研究前或研究期间达到最终身高的10名患者中，仅有1名身材矮小（图1）。与340名未发生GNAS突变的严重肥胖儿童（3.9±2.6 mIU/L）相比，损害甲状腺激素受体信号的GNAS突变与发育迟缓有关，且患者促甲状腺激素水平较高（8.4±4.7 mIU/L）。
图1.生长激素释放激素（GHRH）受体信号异常与生长异常*注：图A为入组的2529名肥胖女性的平均身高；图B为GNAS突变携带者的平均身高；图C为功能性研究报道的GHRH受体与Gαs相互作用情况；图D为不同效应的GNAS突变携带者的平均身高。
该研究表明，GNAS突变患者可仅表现为肥胖，并且存在MC4R通路的异常。GNAS突变对于GPCR信号通路的不同影响，可导致不同的临床表现。因此对严重肥胖的患者进行GNAS突变和相关激素抵抗的筛查，或许有助于假性甲状旁腺功能减退的早期诊断。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103329 

文/付金蓉 中国医科大学附属第一医院；关海霞 广东省人民医院

责编/Jane

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