母义明教授｜胰岛素治疗既要“未雨绸缪”，更应“随机应变”——基础胰岛素失效后如何制定胰岛素优化策略？

2020年CDS指南更新了胰岛素治疗路径，建议个体化选择2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者胰岛素起始治疗方案^[1]。提出了如下要求：对诊断T2DM患者，糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin，HbA1c）距目标值差距较大；在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若3个月后血糖仍未达到控制目标（HbA1c≥7.0%）；在糖尿病病程中出现无明显诱因的体重显著下降时，尽早起始胰岛素治疗。

而在进行胰岛素治疗过程中，需要注意“未雨绸缪”和“随机应变”，“未雨绸缪”要求对病情进行预判，及时起始适当的治疗方案；“随机应变”则要求积极监测病情，随时调整治疗方案。

未雨绸缪

何种患者容易出现血糖控制不佳呢？一项回顾性分析显示，长病程、口服降糖药（oral antidiabetic drugs，OADs）治疗时间长、≥3种OADs联用与HbA1c≥7.0%呈正相关^[2]。随机对照研究和门诊医疗记录证据提示，长病程、非白人、合并并发症、联用多种OADs的患者基础胰岛素治疗HbA1c未达标比例更多^[3]。

图1 基础胰岛素治疗后餐后血糖对整体血糖贡献度高达59-69%^[4]

空腹血糖和餐后血糖的高低都会影响HbA1c，基础胰岛素治疗后空腹血糖对整体血糖贡献度达31-41%，而餐后血糖则高达59-69%^[4]，对于基础胰岛素治疗空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）达标但HbA1c未达标患者而言，90%以上至少经历了一次餐后高血糖^[5]。

 图2 基础胰岛素治疗FPG达标，但HbA1c未达标患者，90%以上至少经历了一次餐后高血糖^[5]

INITATE研究^[6]和4T研究^[7]表明，相比对于基线HbA1c＞8.5%时，起始门冬胰岛素30较基础胰岛素HbA1c控制更优，血糖达标率更高。预混胰岛素类似物在T2DM患者起始、强化和转换的实践指南建议：餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）增幅>3 mmol/L时推荐起始预混胰岛素^[8]，这一结论在真实世界研究中得到证实^[9]。因此，对口服降糖药失效建议起始胰岛素的患者，当基线HbA1c＞8.5%或患者PPG增幅>3 mmol/L时更适合起始门冬胰岛素30。

 图3 基线血糖偏高患者起始门冬胰岛素30 较基础胰岛素HbA1c控制更优，达标率更高^[6,7]

随机应变

作为常用胰岛素起始方案，基础胰岛素治疗HbA1c控制现状不乐观。一项回顾性分析使用7个随机对照试验、3个临床试验登记册和3个电子病历的数据确定欧洲、亚太地区、美国和拉丁美洲起始基础胰岛素治疗后，T2DM患者餐后血糖控制情况，发现基础胰岛素±OADs治疗后血糖达标率低^[10]。

图4 研究显示基础胰岛素±口服降糖药治疗后血糖达标率低^[10]

另一方面，基础胰岛素控制血糖时效有限，联合OADs治疗HbA1c达标后仍然难以长期维持血糖控制，57.6%患者在应用一段时间后血糖控制效果变差，平均变差天数为398天，而基线HbA1c 8-9%患者的血糖控制效果变差比例最高（64%），血糖控制效果变差天数最短（280天）^[11]。

随机对照研究显示基础胰岛素+OADs治疗3个月后，继续优化剂量并未提升HbA1c达标率^[12]。真实世界研究结果提示基础胰岛素±OADs治疗3个月后HbA1c降幅缓慢，6个月后HbA1c达标可能性下降^[13,14]。因此，当血糖控制欠佳时，需要及时调整治疗方案，降低糖尿病并发症的发生，延长预期寿命^[15]。

图5 基础胰岛素治疗血糖控制不佳及时调整方案能降低并发症的发生^[15]

图6 基础胰岛素治疗血糖控制不佳及时调整方案能延长预期寿命^[15]

基础胰岛素不达标后可调整的治疗方案包括：增加基础胰岛素剂量，增加口服药物，转换为预混胰岛素每日2-3针或调整为基础-餐时胰岛素方案。中国2020版CDS指南提出，基础胰岛素的最大剂量为0.5-0.6 U/kg/d，若2个月后FPG控制理想但HbA1c不达标，或每天基础胰岛素用量已达最大剂量，但血糖仍未达标，应考虑调整胰岛素治疗方案^[1]，因此一味增加基础胰岛素剂量不可行。而随着疾病的进展，早相胰岛素分泌缺失逐渐加重，餐后血糖升高更为严重，血糖控制难度加大^[16]。

 图7 疾病进展中早相胰岛素分泌缺失逐渐加重，餐后血糖升高更加明显^[16]

OADs方面，不同药物治疗对餐后血糖的控制能力不同，并且口服药物需要根据患者的肝肾功能进行剂量的调整。随着疾病的不断进展，β细胞功能逐渐衰竭，需同时补充基础和餐时胰岛素^[17]。中国1960研究^[18]和4200研究^[19]都表明基础胰岛素治疗不达标转为门冬胰岛素30 BID方案可显著降低HbA1c且低血糖发生风险低，早、晚餐后血糖增幅显著下降。

 图8 随着疾病的不断进展，β细胞功能逐渐衰竭

基础胰岛素治疗血糖不达标胰岛素方案转换的时机为，基础胰岛素治疗3-6个月后HbA1c＞8.5%或PPG增幅>3  mmol/L或基础胰岛素日剂量＞0.4-0.6 U/kg/d^[8]。而预混胰岛素与基础-餐时胰岛素相比，在HbA1c降幅、低血糖发生率、胰岛素剂量及体重增加方面大致相当^[20]，但预混胰岛素方案注射次数少，患者依从性更佳^[21]。

在临床中二者缺一不可

临床中，对T2DM应用基础胰岛素治疗的过程中，临床惰性普遍存在，在血糖控制不佳时，治疗方案没有进行及时调整，进行调整的时间明显延后。而治疗方面的临床惰性影响HbA1c的达标情况，使血糖控制欠佳^[22]。

我国有关研究表明，中国T2DM起始基础胰岛素治疗停药现象尤为突出，影响血糖控制：25.8%患者6个月后停药，其中近2/3的患者在3个月内停药；70%停药患者停用所有胰岛素治疗。相比持续基础胰岛素治疗，停药后血糖控制变差，HbA1c达标率显著下降（42.3% vs 36.5%，P＜0.001），FPG达标率显著下降(46.4% vs 28.8%，P＜0.001) 。临床惰性需要患者、医生和医疗机构三方面共同协作解决。

表1 门冬胰岛素30 每日1或2次联合口服降糖药推荐

预混胰岛素和OADs联用方面，需要注意的是，当每日多次使用预混胰岛素后，不建议和胰岛素促泌剂联用，而1次使用则可以联用（表1），在联用过程中需警惕低血糖风险。剂量调整方面，以等剂量1︰1转换，按早晚餐前1︰1分配，根据空腹和晚餐前血糖分别调整晚餐前和第二天早餐前的胰岛素剂量，每3～5天调整1次。转换之后，也需要相应增加血糖监测的频率（表2）。

表2 预混胰岛素一日2次注射患者血糖自我监测频率 

总  结

综上所述，在进行起始胰岛素治疗时，需要结合患者病情，根据对病程及预后的预判，选择适合的胰岛素起始治疗方案，在治疗过程中积极监测病情并根据病情变化及时做出治疗方案的调整。强化HbA1c控制降低并发症风险，积极胰岛素治疗使患者长期有效控制HbA1c达标。掌握胰岛素使用和监测方法，克服临床惰性，找到患者适合的治疗方法，提高其依从性并达到长期获益。

★专家简介★

母义明 教授

• 解放军总医院内分泌科主任；主任医师、教授、博士生导师；

• 清华大学医学院和南开大学学院教授，博士生导师；

• 中国医疗保健国际交流促进会糖尿病分会执行会长；

• 中国研究型医院学会内分泌代谢病学专委会主任委员；

• 中华医学会内分泌学分会  第十届主任委员；

• 解放军医学会内分泌专业委员会主任委员；

• 北京市医学会内分泌学分会主任委员；

• 中国医师协会内分泌代谢分会候任会长；

• Chronic Diseases and Translational Medicine《中华内分泌代谢杂志》 《中国前沿医学杂志》和《实用内科杂志》副主编；Diabetes Care中文版共同主编， 《药品评价杂志》主编；《中华内科杂志》和《中华糖尿病杂志》等杂志编委；

• 长期致力于内分泌疾病的临床和基础研究。重点研究糖尿病及其并发症的作用和机制等。曾获军队科技进步二等奖和医疗成果奖二等奖；

• 在SCI期刊发表论文160余篇，国内核心期刊发表论文300余篇；

• 承担国家重大科技研究项目3项和国家自然科学基金4项；

• 2008年获得全军杰出青年基金。2012年被中华医学会授予杰出贡献奖。

参考文献

1. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）.

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