从中国证据看中国人的控糖策略

2型糖尿病的治疗不仅是世界性难题，更是具有中国特色的中国难题。过去40年间，中国糖尿病患病率急剧增长的真正病因是什么？如何进一步改善我国血糖达标率低的现状？在评估创新药物时，中国人群证据所占的分量几何？为让广大临床医生进一步了解最新相关进展，就以上问题我们来听听上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授专家视角的解读。

★专家简介★

王卫庆 教授

•医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师；

•上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任；

•中华医学会内分泌学分会候任主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长，垂体学组组长，上海市医学会内分泌学分会前任主任委员。 

•国家自然及国家科技进步奖二审专家，《Journal of Diabetes》与《中华内分泌代谢杂志》杂志副主编，《Nature Reviews Endocrinology》（中文版）与《中国实用医学杂志》等编委。

•获第六届全国优秀科技工作者、中国女医师协会五洲女子科技奖、第二届国之名医卓越建树奖、享受国务院特殊津贴、上海市科技精英、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市“十佳”医生、首届上海“最具影响力医务女性”、2017年上海市“三八”红旗手等荣誉称号。

•目前承担国家自然基金重点课题3项、十一五攻关计划、科技部国际科技合作专项、上海市重大课题等多项课题。发表研究论文500余篇，其中SCI论文245篇，包括JAMA, Science, Nature Medicine通讯作者等。四次获国家科技进步二等奖（第一完成人1次），第一完成者获上海科技进步一等奖2次、上海医学科技奖一等奖2次、上海市技术发明一等奖、上海医学科技推广奖及中华医学科技奖三等奖等。 

Q1

代谢网：从流调数据来看，我国糖尿病整体防治现状如何？中国糖尿病流行的病因特点是什么？

王卫庆教授：中国糖尿病患病率在过去40年间急剧增长。中国成人糖尿病的患病率从1980年的0.67%飙升到2013年的10.4%，至2015~2017年又升至11.2%，患病总人数达约1.3亿人^[1]。就最近一次大规模流调来看，仅32.2%的糖尿病患者接受了治疗，在接受治疗的患者中血糖控制达标率不足50%（图1）^[1]。这提示我国糖尿病防治形势依然严峻，临床上仍存在诸多未被满足的需求。

图1  中国糖尿病防治现状仍不理想^[1]

追根溯源，中国糖尿病流行如此之快的病因究竟是什么？以往的观点认为，β细胞功能障碍是中国人群2型糖尿病（T2DM）的主要发病机制，但这并不足以解释患病率激增的原因。为解开这个谜团，我们开展了一项中国多中心、大样本（约95,000受试者）的前瞻性队列研究，即中国心脏代谢疾病和癌症队列研究的分支，以探究中国糖尿病病因^[2]。

该研究创新性地证实，相比β细胞功能障碍，肥胖影响的胰岛素抵抗是中国糖尿病更重要的危险因素（图2），也提示中国的糖尿病现实更严峻：中国人同时具备了较弱的β细胞功能，以及目前较高的肥胖患病率，和伴随肥胖而来的胰岛素抵抗，从而给本来脆弱的β细胞功能增加额外打击，因此导致中国严重的糖尿病流行，患病率持续攀升。了解这些病因特点，无疑对指导制定行之有效的糖尿病防控策略具有重大意义。

图2  中国人群糖尿病归因风险分析^[2]

Q2

代谢网：我国血糖控制率低，起始胰岛素治疗普遍较晚，原因是什么？应如何改善这一现状？ 

王卫庆教授：糖尿病患者血糖控制难的原因来源于多方面，从疾病自身来看，自身胰岛分泌能力差、血糖脆性高、随着病程延长伴随并发症等因素，都可能增加治疗的难度；从治疗方案来看，需要有效降糖的同时兼顾低血糖风险小等安全性问题，还需考虑到治疗方案的简便性，进而提高长期依从性。

胰岛素治疗是血糖控制的重要方法之一。然而，临床上对胰岛素治疗仍存在顾虑，例如低血糖风险、体重增加等问题，从患者角度来说多次注射也是治疗障碍之一。这就要求临床医生应把握胰岛素的起始治疗时机，为患者及时进行个体化的处方治疗。并且，在这过程中需注意沟通技巧，让患者认识到胰岛素治疗的必要性，指导其规律监测血糖、预防低血糖发生等。

实际上，随着各种新型胰岛素制剂的问世，胰岛素治疗的安全性和便利性已明显改善。例如，近日于我国获批的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（诺和益^®），是全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，一天注射一次即可实现全天平稳控糖，葡萄糖在目标范围内时间（TIR, time in range）达到90%^[3]，为胰岛素治疗提供了一种全新选择。

Q3

代谢网：从中国T2DM的特点来看，我们为何需要基础胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合治疗？

王卫庆教授：鉴于T2DM的多重病理生理机制和中国人的病因特点，理想的治疗方案应强调针对胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的联合治疗，并积极减重。从机制来看，基础胰岛素和GLP-1RA联合可同时改善胰岛素缺乏和胰岛素抵抗，作用于人体多个靶器官^{[3] [4] [5]}。从临床角度看，基础胰岛素和GLP-1RA联合有助于同时控制空腹血糖和餐后血糖，副作用相互抵减，即减少胰岛素治疗对低血糖和体重的不良影响，减少GLP-1RA治疗的初期胃肠道反应^[6]，减少多针注射的困扰。

作为全球首个上市、中国唯一获批的基础胰岛素GLP-1RA注射液，诺和益^®融合了德谷胰岛素和利拉鲁肽双组分的优势，机制互补，靶向调节，各自独立发挥降糖作用^{[7] [8]}，直击T2DM发病机制本源，同时改善胰岛素抵抗和β细胞障碍。因此，诺和益^®是较符合中国T2DM患者治疗需求的新型药物，临床医生也很期待这一创新产品的反应。

Q4

代谢网：作为DUAL I中国3期临床研究的主要研究者，请您介绍一下该研究的主要结果及其临床意义？ 

王卫庆教授：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在全球开展了一系列3期临床研究项目（DUAL系列研究）。DUAL I中国研究是一项在中国人群中的开放性、随机对照研究，纳入720例口服降糖药控制不佳的T2DM患者，在二甲双胍基础上随机接受德谷胰岛素利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素或利拉鲁肽治疗（2：1：1）26周。研究结果证实，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组可使HbA1c自基线降低1.68%，治疗终点平均HbA1c 6.55%（图3），HbA1c<7%的患者比例达77%；于此同时，低血糖风险较低，且体重获益明确（-1.1kg vs德谷胰岛素治疗组，P =0.0002）^[9]。

图3  DUAL I中国研究：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组HbA1c改善^[9]

我国糖尿病发展趋势及血糖管理现状有着自身特殊的原因及特点，集合了肥胖导致的胰岛素不敏感和β细胞损伤两种原因，因此需要探究适合中国人的防控策略。尽管全球证据很多，作为中国医生仍希望看到创新药物在中国人群中的直接证据。DUAL I中国研究的意义也在于此，其结果与全球研究一致，进一步丰富了全球循证证据体系，证实了诺和益^®在中国T2DM患者治疗中的有效性和安全性，该研究也为诺和益^®在我国获批提供了重要支持。希望诺和益^®在中国上市之后能惠及更多糖尿病患者。

参考文献

1.Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997.

2.Wang T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):115-124.

3.Baggio L, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57;

4.Niswender KD. Postgrad Med. 2011 Jul;123(4):27-37; 

5.Veelen A, et al. Mol Metab. 2020 Dec 30;101158. 

6.Blonde L, et al. Curr Med Res Opin. 2019 May;35(5):793-804.

7.Jonassen lb, et al. Pharm Res. 2012 Aug;29(8):2104-14; 

8.Steensgaard et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164 (Abstract 552-P)

9.Weiqing W, et al. 2020 EASD, ePoster presentation 689.

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