2型糖尿病患者，如何守护β细胞功能？

人类对糖尿病的深入探索已持续150余年，β细胞功能是糖尿病发病的重要决定因素，其研究一直是学者们聚焦的热点。近10年来，关于β细胞的研究取得突破性进展并屡获国际学术大奖，为保护或重塑β细胞功能提供更多可能性。

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胰岛β细胞功能保护的两个方面

资源的再生和节约都是为了长期可持续发展，因此守护绿水青山对人类意义重大。而保护β细胞功能也是如此，良好的胰岛β细胞功能对血糖控制稳定不可或缺。那么，应该如何保护β细胞功能呢？主要包括逆转β细胞去分化（促重塑）和减轻残余β细胞负担（减负荷）两个方面。

（1）逆转去分化促重塑

随着2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的进展，源于核调控因子FOXO1活性的缺失，胰岛β细胞发生去分化，转化为内分泌前体细胞或其他类型细胞，丧失原有分泌功能。动物和人体实验中均发现，在高糖毒性等应激状态下胰岛β细胞发生去分化，丧失分泌功能。2017年，哥伦比亚大学糖尿病研究中心的Domenico Accili教授凭借β细胞去分化机制的杰出研究成果，获得美国糖尿病学会（American diabetes association，ADA）的Banting奖^[1]。目前，可能的干预措施有胰岛素强化治疗、胃旁路手术，GLP-1受体激动剂和IL-1β拮抗剂等。

图1 随着2型糖尿病的进展，β细胞逐渐去分化，分泌功能衰退

（2）减少分泌减负荷

正常状态下，葡萄糖刺激后，胰岛素呈双相分泌，第一时相存在于快速释放池的胰岛素囊泡快速释放，约占1%；第二时相存在于储备池的胰岛素囊泡经过酸化释放，约占99%^[2]。

图2 葡萄糖刺激后正常状态下胰岛素双相分泌，绿色代表第一时相分泌，粉色代表第二时相分泌

由于遗传易感性、不健康的生活方式等，导致胰岛素抵抗逐渐增加，β细胞负担加重，β细胞通过增加数量和胰岛素分泌进行代偿，维持血糖的正常。

图3 影响2型糖尿病的多重危险因素

在代偿期，即糖尿病前期，慢性葡萄糖不耐受和持续升高的血糖水平，加重β细胞负担^[3]。有研究表明，在T2DM确诊前5-10年，β细胞功能已经开始下降，并且随着病程的延长，呈持续下降趋势，尤以早相胰岛素分泌缺失明显^[4]。

图4 随血糖升高，疾病进展，胰岛功能逐渐衰退

营养物质如葡萄糖、脂肪酸，激素如胰高血糖素、GLP-1/GIP，神经递质，部分药物如磺脲类会刺激β细胞胰岛素合成或胰岛素分泌，如表1所示^[5]。但是，胰岛素促泌剂持续刺激胰岛素分泌，可能加速β细胞衰竭；补充外源性胰岛素使β细胞充分休息，延缓衰竭，但单纯补充基础胰岛素无法完全为早相胰岛素分泌赋能。

表1胰岛素合成或分泌的影响因素

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临床常用β细胞分泌功能评估方法

临床研究中常用的β细胞功能评估指标包括：胰岛素分泌指数（HOMA-β）、胰岛素原/胰岛素比值（PI/I）、急性胰岛素反应（AIR）、胰岛素分泌指数（△I30/△G30）、葡萄糖处置指数（DI）等，如表2所示。

表2 临床研究中常用的β细胞功能评估指标及意义

在不同病程阶段，建议选择不同方法进行胰岛β细胞功能的评估，如表3所示。

表3 胰岛β细胞功能不同评估方法适用范围建议

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保护胰岛β功能的干预措施

保护胰岛β细胞是T2DM的病理生理核心和治疗靶点。

（1）降糖药物

降糖药物依据影响β细胞的方式，可分为减少胰岛素分泌和增加胰岛素分泌两大类，减少胰岛素分泌的有噻唑烷二酮、二甲双胍、SGLT2i和胰岛素；增加胰岛素分泌的有GLP-1A、DPP-4i和磺脲类。

图5 各类降糖药物对β细胞分泌胰岛素的影响

早期胰岛素强化治疗能较好改善β细胞功能并长期维持，荟萃分析表明：新诊断T2DM进行早期胰岛素强化治疗，改善β细胞功能并减少胰岛素抵抗，和基线水平相比，HOMA-β增加13%（OR:1.13 ;1.02,1.25），HOMA-IR降低57%（OR:-0.57,-0.84, -0.29）^[6]。其中，门冬胰岛素30能同时兼顾空腹及餐后血糖，全面、有效、全程使用，适合中国T2DM患者使用。

而其余降糖药物中，除磺脲类增加胰岛素抵抗，其余药物短期单药或短期联合治疗能改善β细胞功能^[7]。但均缺乏长期数据，目前孰优孰劣尚无定论^[8]。

图6 各种降糖药物对胰岛功能的影响

（2）其他途径

除了上述降糖药物，改善β细胞功能的其他途径包括：极低热量饮食^[9]，胃旁路手术^[10]，胰岛移植^[11]等，如表3所示。其他方法还包括内源性细胞进行β细胞替换、骨髓/脐带造血干细胞移植、成纤维细胞生长因子（FGF1）、电压依赖的离子通道1（VDAC1）等方法均在研究中。

表3 除药物外，可能改善β细胞功能的途径

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最新中国人群β细胞功能研究带来的提示

近期一项大规模meta分析发现包括中国人群在内的东亚人群T2DM相关的61个新易感基因位点，表明其遗传易感性与西方人群不同，其发病机制可能也存在一定差异。相关研究也获得了2020年EASD Claude Bernard大奖^[12]。

图7 2020年EASD Claude Bernard大奖相关研究提示：东西方人2型糖尿病患病风险和机制可能存在差异

而另一项中国人群β细胞功能的横断面研究纳入近5千名成年T2DM患者，结果提示中国人群基线血糖水平较高，传统药物如二甲双胍、胰岛素等使用比例更高，新型药物使用比例较低^[13]。

随着糖尿病病程的延长，β细胞功能有波动，总体呈现下降趋势，年下降率2%，血糖控制水平也逐渐恶化。糖化血红蛋白（HbA1c）不达标显著增加胰岛β细胞功能恶化风险，降糖药物中二甲双胍和胰岛素能显著改善β细胞功能^[13]。

图8 β细胞功能随糖尿病病程逐渐下降

图9 β细胞功能和HbA1c随糖尿病病程逐渐恶化

T2DM患者随着病程延长，胰岛功能逐渐恶化。总体而言，对胰岛β细胞功能的保护需要做到3个方面：

（1）把握时机，尽早强化治疗；

（2）准确判断，综合量化评估β细胞功能；

（3）择优而选，明确获益干预手段，立足国人，兼顾餐时和基础血糖。

参考资料：

1.内容出自Accili教授77thADA大会报告.

2.Fu Z, Gilbert ER, and Liu D, Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes. Curr Diabetes Rev, 2013. 9(1): p. 25-53.

3.Chen C, Cohrs CM, Stertmann J, et al., Human beta cell mass and function in diabetes: Recent advances in knowledge and technologies to understand disease pathogenesis. Mol Metab, 2017. 6(9): p. 943-957.DOI: 10.1016/j.molmet.2017.06.019.

4.Cersosimo E, Solis-Herrera C, Trautmann ME, et al., Assessment of pancreatic beta-cell function: review of methods and clinical applications. Curr Diabetes Rev, 2014. 10(1): p. 2-42.DOI: 10.2174/1573399810666140214093600.

5.Boland BB, Rhodes CJ, and Grimsby JS, The dynamic plasticity of insulin production in beta-cells. Mol Metab, 2017. 6(9): p. 958-973.DOI: 10.1016/j.molmet.2017.04.010.

6.Kramer CK, Zinman B, and Retnakaran R, Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013. 1(1): p. 28-34.DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70006-8.

7.Wu S, Gao L, Cipriani A, et al., The effects of incretin-based therapies on beta-cell function and insulin resistance in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis combining 360 trials. Diabetes Obes Metab, 2019. 21(4): p. 975-983.DOI: 10.1111/dom.13613.

8.Salunkhe VA, Veluthakal R, Kahn SE, et al., Novel approaches to restore beta cell function in prediabetes and type 2 diabetes. Diabetologia, 2018. 61(9): p. 1895-1901.DOI: 10.1007/s00125-018-4658-3.

9.Malandrucco I, Pasqualetti P, Giordani I, et al., Very-low-calorie diet: a quick therapeutic tool to improve beta cell function in morbidly obese patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr, 2012. 95(3): p. 609-13.DOI: 10.3945/ajcn.111.023697.

10.Jorgensen NB, Jacobsen SH, Dirksen C, et al., Acute and long-term effects of Roux-en-Y gastric bypass on glucose metabolism in subjects with Type 2 diabetes and normal glucose tolerance. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012. 303(1): p. E122-31.DOI: 10.1152/ajpendo.00073.2012.

11.Farney AC, Sutherland DE, and Opara EC, Evolution of Islet Transplantation for the Last 30 Years. Pancreas, 2016. 45(1): p. 8-20.DOI: 10.1097/MPA.0000000000000391.

12.T. Kadowaki, oral presentation, What is type 2 diabetes? A long journey to seek for the truth, EASD 2020.

13.Gao Z, Yan W, Fang Z, et al., Annual decline in beta-cell function in patients with type 2 diabetes in China. Diabetes Metab Res Rev, 2021. 37(2): p. e3364.DOI: 10.1002/dmrr.3364.

作者简介

袁明霞

教授，主任医师，博士生导师

首都医科大学附属北京友谊医院内分泌科主任

• 北京医学会糖尿病学分会  副主任委员

• 北京围手术期医学研究会减重与代谢专业委员会   主任委员

• 首都医科大学内分泌与代谢病学系 副主任

• 《中国糖尿病杂志》、《国际糖尿病》、《中华全科医师杂志》等杂志编委

• 美国北卡罗来纳州Wake Forest大学糖尿病研究中心，以色列 Sakler医学中心内分泌学部，访问学者

• 主持国家自然科学基金、首都卫生发展科研专项、国际糖尿病联盟（IDF）基金资助项目

• 北京市卫生系统高层次卫生技术人才。重点研究方向为肥胖与糖脂代谢。

责编：Rena

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