Cell Metabolism综述：肥胖为什么会导致糖尿病？

动物体内过量脂肪的积累导致肥胖。脂肪组织是重要的储能器官，在能量过剩的情况下储存脂肪，在食物缺乏情况下水解脂为人体提供能源。此外，脂肪还是重要的生理调节器官，可以合成、分泌脂肪因子和外泌体，参与食欲、生殖和胰岛素作用等生理过程。过量脂肪的积累会破坏脂肪组织功能，导致胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、前体糖尿病和II型糖尿病等一系列代谢性疾病，II型糖尿病的风险会随着身体质量指数（BMI）的增加而线性增加。

世界范围内肥胖患病率的增加导致了II型糖尿病患病率的增加。然而肥胖和II型糖尿病之间的细胞和生理机制是复杂的。例如，脂肪分布位置对肥胖引起的代谢功能障碍有影响。上半身脂肪（腹部皮下脂肪和腹部内脂肪）、肝内甘油三酯含量和胰腺脂肪显著增加的肥胖人群比下半身（臀股）脂肪表型的人患II型糖尿病的风险更高，而且臀股脂肪量的增加与血浆甘油三酯降低和高密度脂蛋白胆固醇浓度的升高、空腹血糖和胰岛素浓度的降低、口服糖耐量和胰岛素敏感性的增加、以及不同体重人群II型糖尿病风险的降低有关。此外，肥胖诱导的β细胞功能损伤、脂肪组织生物学改变和多器官胰岛素抵抗的改变通常可以被改善，甚至可以通过适当的减肥正常化。但是，这些研究中往往存在观点不一、小鼠数据不能外推至人类等问题。

2022年1月4日，华盛顿大学医学院Samuel Klein联合多位专家在Cell Metabolism上发表了题为《Why does obesity cause diabetes?》的综述文章，从β细胞、脂肪组织、肝脏糖脂代谢和骨骼肌糖代谢四个方面探讨了肥胖对糖尿病的影响和减肥缓解糖尿病的临床研究现状。简而言之，肥胖可能通过影响游离脂肪酸（FFAs）等代谢物影响β细胞功能诱发糖尿病；肥胖可以增加脂肪组织通过改变脂肪组织代谢、上调脂肪组织炎症水平、下调脂联素水平和调控FFAs水平影响胰岛素抵抗，并可以通过外泌体等途径影响其他器官的代谢，最终影响糖尿病；此外，肥胖还可以影响肝脏和骨骼肌的葡萄糖摄取、分解和再生等环节，进而影响胰岛素信号通路。最后，作者对减肥缓解糖尿病的临床研究进行了阐述和讨论。总之，该文章对现阶段关于肥胖导致糖尿病的研究进行了综述和介绍，指明已知和未知的机制，有助于把握该领域的进展。

β细胞生理学和胰岛素动力学

胰岛素由β细胞分泌。血浆胰岛素浓度是由胰岛素分泌率和肝脏及肝外组织胰岛素清除率之间的平衡决定的。肝脏是胰岛素清除的主要部位。胰岛β细胞分泌的胰岛素经门静脉输送到肝脏，约50%胰岛素被肝脏清除，在随后的转运过程中约20%被清除，其余30%的胰岛素主要由肾脏（约20%）和骨骼肌（约10%）清除。

胰腺β细胞功能异常是肥胖患者发展为II型糖尿病的关键决定因素。β细胞功能的逐渐下降会导致血糖控制水平的逐渐下降，最后导致II型糖尿病。胰岛β细胞量（cell mass）可能影响基础和餐后条件下胰岛素的分泌。肥胖者β细胞量约比瘦人高50%。然而，空腹血糖受损或II型糖尿病患者的β细胞量比瘦人大约低50%。与肥胖相关的β细胞量的增加不太可能是仅由胰岛素抵抗引起的。肥胖人群β细胞增生的机制尚不清楚，但可能与特定营养物质、胰岛素、肠促胰岛素和生长因子的刺激有关，这些生长因子与高热量饮食和肥胖有关。

与肥胖和II型糖尿病相关的血浆FFAs浓度的增加可能对β细胞产生不利影响。在基础条件下，血液循环中的FFAs引起的胰岛素分泌约占30%。急性注射脂质乳剂导致的血浆FFAs增加会增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而血浆FFAs慢性增加则会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌，这与胰岛素敏感性有关。然而，有人认为，脂质乳剂注射研究结果并不具有临床意义，因为注射研究中的血浆FFA浓度远高于肥胖或II型糖尿病患者的FFA范围。此外，血糖升高可能比FFAs对β细胞的危害更大；血糖轻度升高（11mg /dL）就会导致基因表达表型改变，对β细胞功能、生长和生存产生不利影响。尽管如此，这并不意味着β细胞“脂肪毒性”（lipotoxicity）的概念是不正确的，因为除了血浆FFAs还有其他脂质（如β细胞长链酰基辅酶a酯、神经酰胺、磷脂酸和二酰基甘油酯）等。此外，很有可能是FFAs、甘油三酸酯和葡萄糖协同作用损伤了β细胞，即“糖脂毒性”（glucolipotoxicity）。或者，再包括血浆氨基酸，即“nutrient-induced metabolic pressure”，这四者共同导致β细胞功能障碍和死亡。

脂肪组织生物学和胰岛素抵抗

为了应对进食-禁食、脂肪组织扩张或减少等因素引起的能量平衡变化，脂肪组织必须具有相当大的代谢灵活性。脂肪细胞通过累积甘油三酯，增大细胞体积，最终导致脂肪组织累积。脂肪组织在该过程中的适应性反应是脂肪组织健康和系统代谢稳态的重要因素，适应性反应的差异可能导致肥胖人群代谢健康的异质性。

对多种肥胖小鼠模型的研究表明，脂肪组织中存在一系列复杂、交互、可导致全身胰岛素抵抗的生物过程，包括（1）氧气输送不足和脂肪细胞氧需求增加导致的脂肪细胞缺氧，这会刺激脂肪组织纤维形成和巨噬细胞趋化，抑制脂肪组织支链氨基酸分解代谢，从而增加血浆支链氨基酸浓度；（2）脂肪组织促炎免疫细胞（巨噬细胞和T细胞）的数量和相对比例增加，导致促炎蛋白的基因表达增加；（3）脂肪组织脂联素的产生和分泌减少；（4）脂肪组织的脂质降解活性增加和FFAs释放进入循环；（5）脂肪组织巨噬细胞来源的外泌体内容物改变。这些因素在小鼠模型中引起胰岛素抵抗，逆转这些因素可以改善胰岛素作用，但是它们在人类胰岛素抵抗发病中的重要性尚不清楚或尚未被证实。

肥胖动物模型中的脂肪组织异常表型在肥胖人群皮下脂肪组织中也被观察到，包括脂肪组织间质氧分压下降，纤维发生和细胞外基质形成相关基因的表达增加，炎性巨噬细胞和T细胞的比例上调和促炎的蛋白表达水平增加，诱导胰岛素抵抗的外泌体的增加，以及支链氨基酸分解代谢基因表达的改变。然而，在“胰岛素敏感”和“胰岛素抵抗”的肥胖人群间，这些测量结果平均值虽然有统计学差异但是绝对值的差异往往较小，并且群体之间的测量值往往有相当大的重叠。因此，与胰岛素抵抗相比，上述表型改变与过度肥胖的关系更密切，当然也有可能是这些表型共同改变导致了胰岛素抵抗。

自从在小鼠中发现脂肪组织产生引起胰岛素抵抗的促炎细胞因子和人类肥胖与脂肪组织巨噬细胞积累的相关性以来，学界已经提出了脂肪炎症是肥胖人群胰岛素抵抗的主要驱动因素的观点。但是，即使与代谢健康的肥胖人群相比在代谢不健康的肥胖人群的炎症巨噬细胞和炎症蛋白水平在皮下脂肪组织中上调，目前仍然很难确定胰岛素抵抗是炎症水平上调的原因还是结果。事实上，以小鼠模型的研究发现（1）胰岛素抵抗导致脂肪组织中炎性巨噬细胞的浸润，（2）脂肪组织炎症是机体脂肪增加时正常重塑表型的一部分，（3）抑制脂肪组织炎症导致胰岛素抵抗。肥胖人群中脂肪组织、免疫细胞和炎症作为胰岛素抵抗原因的重要性尚需要进一步研究。

脂肪组织可以通过一些生物过程调节其他器官。目前已经发现了一些潜在的通过分泌途径进行的信号传导机制，信号介质包括促炎蛋白、脂联素、FFAs和外泌体。

（1）促炎蛋白。肥胖患者存在慢性、低程度炎症，表现为促炎免疫细胞增加和编码促炎蛋白的基因表达。脂肪炎症相关蛋白的增加通常在局部起作用。最近一项研究评估了“胰岛素敏感”和“胰岛素抵抗”的肥胖人群24h内每小时的血浆细胞因子变化，发现除了PAI-1（由SERPINE1基因编码）外其他因子没有差别。肥胖胰岛素抵抗组血浆PAI-1浓度远高于肥胖胰岛素敏感组，血浆PAI-1与肝脏和骨骼肌胰岛素敏感性呈负相关。PAI-1是由脂肪细胞和脂肪组织巨噬细胞分泌的。在小鼠中，脂肪细胞特异性过表达PAI-1导致胰岛素抵抗，而全身和脂肪细胞特异性的PAI-1敲除可改善胰岛素作用。这些结果提示，除PAI-1外，脂肪组织中大多数细胞因子的产生具有局部旁分泌作用，但对全身代谢功能可能没有直接影响。

（2）血浆脂联素。血浆脂联素，作为健康脂肪组织的标志物，其浓度往往与体脂率呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。在小鼠中，脂联素具有抗炎、抗纤维化和提高胰岛素敏感性的作用，并可以促进β细胞的存活和再生。脂联素多效治疗获益至少部分是通过提高神经酰胺酶活性和降低细胞内神经酰胺水平的机制发生的。

（3）FFAs。肥胖与FFAs进入血液、向身体组织输送的速率增加有关。虽然目前普遍认为血浆FFA浓度的增加是肥胖人群肝脏和肌肉胰岛素抵抗的重要原因，但是不同研究的数据相互矛盾，从实验条件到现实条件外推过程中存在问题。FAAs的释放到血液中的速率与身体脂肪量有关，在基础条件下，和脂肪重量相比，标准化到脂肪重量FAAs释放率肥胖者比瘦人低；然而，由于体脂量大，标准化到非脂肪重量FAAs释放率肥胖者肥胖者高于瘦人。脂肪组织甘油三酯的分解对胰岛素非常敏感。然而，多项研究表明在胰岛素敏感和抵抗的肥胖患者中血浆FFA浓度的变化不显著。血浆FFAs的作用可能不强，可能是细胞内特定的脂肪酸代谢产生的毒性物质（如活性氧、甘油二酰基和神经酰胺）影响了胰岛素敏感和抵抗，而不是输送到非脂肪组织的脂肪酸数量。

（4）内脏脂肪组织。内脏（腹腔）脂肪组织质量、胰岛素抵抗和II型糖尿病风险之间的相关性是人们相信内脏脂肪增加是导致胰岛素抵抗的主要因素，因为内脏脂肪可以直接将FFAs输送到门静脉。然而，在肥胖人群中，输送到肝脏的FFAs只有20%来自内脏脂肪的分解，而80%的FFAs来自皮下脂肪的分解。但是个体差异性很大，有些患者内脏脂肪组织脂质降解传递到肝脏的FFAs比例高达50%，这表明内脏脂肪可能是某些人肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性的重要因素。此外，手术去除大约三分之一的内脏脂肪不会影响II型糖尿病患者的胰岛素敏感性。因此，虽然从内脏脂肪中释放的FFAs可以影响肝脏的胰岛素敏感性，但它们不太可能是其他组织中胰岛素抵抗的重要原因。

（5）外泌体。最近的研究表明脂肪组织能产生包含microRNAs、生物活性脂质和调节蛋白的外泌体，它可以调节其他器官的代谢功能。把从瘦小鼠脂肪组织巨噬细胞分离的外泌体注射到肥胖小鼠体内可改善其肝脏和肌肉的胰岛素敏感性，而反向操作可诱导瘦小鼠的肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。该研究还发现，外泌体中特定microRNAs介导了该作用。代谢不健康肥胖（定义为糖尿病前期和肝内甘油三酯含量高）的人血浆中外泌体的数量要比瘦人或代谢健康肥胖（定义为糖耐量正常和肝内甘油三酯含量正常）的人高得多。此外，血浆和脂肪组织来源的外泌体可阻碍肌细胞和肝细胞中的胰岛素信号传导。

总之，基于动物模型和人类的研究表明，肥胖相关的脂肪组织代谢、细胞外基质形成、免疫细胞（主要是巨噬细胞）和炎症（主要是SERPINE1）上调参与调节其他器官的代谢功能。这些因素的个体间差异可能导致了肥胖相关的代谢健康的异质性。

肝脏糖脂代谢

肝脏是内源性葡萄糖产生的主要来源。在基础条件下，血液中约80%内源性葡萄糖来源于肝脏的肝糖原分解和糖异生，约20%来自肾脏糖异生。在瘦人中糖原分解和糖异生对总内源性葡萄糖产生的贡献相等，但在肥胖或II型糖尿病患者中糖异生的贡献要高得多。糖异生的增加是导致空腹高血糖的原因，而餐后内源性葡萄糖生成和糖异生抑制受损则会导致糖尿病前期和II型糖尿病患者的餐后高血糖。

门静脉中的胰岛素是肝葡萄糖生成的主要调节因子。在基础情况下，肝脏70%的血液来自门静脉，30%的血液来自肝动脉。门静脉胰岛素浓度约为肝动脉胰岛素浓度的3倍，摄食后门静脉血流量几乎增加一倍。肥胖患者胰岛素抑制肝脏葡萄糖生成的能力通常受到损害，但由于胰岛素分泌增加，通常具有正常基础和餐后肝脏葡萄糖生成率。然而，当增加的胰岛素分泌不足以弥补空腹血糖受损患者的胰岛素抵抗时，或者当胰岛素分泌减少时，肝脏葡萄糖分泌就会增加。脂肪组织中的胰岛素抵抗对肝糖代谢有间接影响，因为脂肪组织脂肪分解抑制受损，这增加了脂肪酸从脂肪组织到肝脏的的释放和输送，从而间接增加了肝脏糖异生。

肥胖和II型糖尿病对肝内脂质代谢也有不良影响，是NAFLD的主要原因，大约三分之二的肥胖或II型糖尿病患者患有NAFLD。肝脏脂肪变性的主要原因是甘油三酯的生成增加，而不是脂肪酸的氧化或甘油三酯的排出减少。胰岛素抵抗和慢性高胰岛素血症增加了肝脏的对脂肪生成底物的摄取和脂肪从头生成。事实上，肝脏脂肪变性不太可能发生在没有明显胰岛素抵抗的人身上。即使是具有可显著增加NAFLD风险的Patatin样磷酯酶结构域蛋白3基因变异的人在没有肥胖和伴随的胰岛素抵抗的情况下也不太可能发展为肝脏脂肪变性。此外，在肥胖、NAFLD和II型糖尿病患者中观察到的肝脏VLDL-甘油三酯分泌率和高甘油三酯血症可能是胰岛素抵抗和肝内甘油三酯含量增加的原因。

肥胖患者肝脏胰岛素抵抗的分子机制尚不完全清楚。来自转基因小鼠模型的数据和人类研究的有限数据表明，肝脏胰岛素受体数量和功能的减少，导致下游胰岛素信号通路的下调。虽然肝内甘油三酯本身并不直接损害胰岛素的作用，但它们的代谢和可导致胰岛素抵抗的神经酰胺（如神经酰胺和二酰基甘油）的形成有关。在转基因小鼠中的研究表明，两种神经酰胺和二酰基甘油可以通过影响胰岛素受体底物磷酸化来抑制近端胰岛素信号。NAFLD患者肝内神经酰胺和二酰基甘油改变也支持该发现。 

骨骼肌葡萄糖代谢

在基础条件下，血浆FFAs作为骨骼肌的主要燃料。摄食后，血浆胰岛素的增加会抑制脂肪组织甘油三酯的分解，降低血浆FFAs浓度，刺激肌肉对葡萄糖的摄取。葡萄糖进入肌细胞后可以被氧化放能或作为糖原储存。正常情况下，食物摄入的葡萄糖中大约30%被骨骼肌吸收，其中50%被氧化，35%被储存为糖原，剩余15%进行糖酵解，产生乳酸、丙氨酸和丙酮酸。肥胖和II型糖尿病患者通常会出现胰岛素刺激肌肉葡萄糖氧化和糖原合成受损，这是由胰岛素受体数量减少和功能受损以及下游胰岛素信号通路的缺陷引起的。此外，肌细胞内脂质和肌细胞间脂肪组织的增加与肥胖、II型糖尿病和骨骼肌胰岛素信号转导受损有关。肌肉中的脂质含量和代谢改变是胰岛素抵抗的发病机制之一。

减轻体重（脂肪）的效果

减肥可以对代谢功能、II型糖尿病和糖尿病合并症产生深远的治疗效果（图2）。减肥5% - 10%可改善血糖控制、血浆甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇浓度以及血压。更大幅度的减肥缓解糖尿病，但缓解率主要取决于糖尿病的持续时间、减肥改善β细胞功能的程度和定义缓解的标准。减肥诱导糖尿病缓解的能力已经在比较减肥手术和药物治疗的随机对照试验中得到证实：（1）73%的病史2年以内的、在腹腔镜可调节胃束带术24个月后体重减轻20%的糖尿病患者达到糖尿病缓解（定义为不使用糖尿病药物情况下糖化血红蛋白[HbA1c] <6.2%），（2）病史平均8年的接受Roux-en-Y胃旁路手术12个月后体重减轻28%的糖尿病患者中有42%的糖尿病缓解（定义为未使用糖尿病药物时HbA1c < 6.0%），（3）平均患有糖尿病6年的在Roux-en-Y胃旁路手术24个月后患者的体重减轻了33%患者中，75%达到糖尿病缓解（定义为未使用糖尿病药物时HbA1c<6.5%）。然而，减肥手术后糖尿病缓解的持久性随着时间的推移而下降，并与体重恢复有关；只有大约50%的患者在术后5 - 10年仍保持糖尿病缓解。

最近，一项在英国进行的对在过去6年（平均3年）诊断为II型糖尿病且未接受胰岛素治疗的患者的结构化体重管理集群随机试验DiRECT证明，体重管理可促进糖尿病缓解, 约46%的患者在12个月后平均体重减轻了10%，糖尿病缓解（定义为未使用糖尿病药物时HbA1c <6.5%）。缓解因减重程度而异，减重0.5公斤的患者中有7%的人出现缓解，减重5公斤的有34%，减重10公斤的有57%，减重10-15公斤的有57%，减重15公斤以上的有86%的人出现缓解。

与减肥手术、食疗或药物治疗等负能量平衡进行的减肥相比，单纯手术切除脂肪组织可能并不会带来代谢获益。例如，在肥胖或II型糖尿病女性中用吸脂术去除大量皮下脂肪组织并不能改善脂肪组织、肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性。这些结果表明，只有通过负能量平衡来减肥才能实现代谢获益。

减肥对胰岛素作用有强有力的影响，甚至减肥5%就可以改善多器官（脂肪组织、肝脏和骨骼肌）的胰岛素敏感性。然而，在所有器官中，给定的减重量对功能改善的影响程度并不相同，在不同的器官系统中，达到最大代谢获益所需的减重量尚不清楚，并且因人而异。一般来说，肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性可能在5% - 8%的体重减轻后得到最大程度的改善，更大幅度的减肥才会导致骨骼肌胰岛素敏感性的增加（胰岛素介导的葡萄糖处理的增加）。

减肥对代谢功能治疗作用的细胞机制尚不清楚。脂肪组织对负能量平衡和体重下降非常敏感。渐进式减肥也会导致脂肪组织生物学的渐进式改变，表现为脂质合成、细胞外基质重塑和胶原合成、PAI-1产生和氧化应激等代谢途径和基因的逐步下调。然而，减重5%后多器官胰岛素敏感性的改善通常与循环或皮下脂肪组织炎症标志物的下降无关，这表明5%的体重减轻对胰岛素作用的有益影响并不是通过减少全身或脂肪组织的炎症标志物来实现的。渐进式体重减轻也可导致NAFLD肝内甘油三酯含量的渐进式下降和肝脏组织学特征的改善。脂肪组织和肝脏对体重轻微下降的敏感性表明，减肥的治疗效果至少部分是由脂肪组织和肝脏生理的改变以及脂肪组织对全身信号机制的影响所介导的，如脂联素、PAI-1、以及脂肪组织释放的外泌体。

总结

肥胖是糖尿病前期和II型糖尿病的主要危险因素，因为它会导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。世界范围内肥胖症患病率的增加导致了II型糖尿病患病率的增加。更好地理解肥胖影响II型糖尿病发病机制相关因素的机制，有利于预防和治疗II性糖尿病。对小鼠模型和人类志愿者的一系列研究表明，脂肪组织的生物学改变是肥胖与胰岛素抵抗、β细胞功能障碍之间的纽带。这些改变包括脂肪组织纤维化（纤维形成和细胞外基质形成相关的基因表达的增加）、炎症（炎症巨噬细胞和T细胞含量的增加、PAI-1的产生）以及可诱导胰岛素抵抗的外泌体的产生。然而，如果没有脂肪组织与其他器官的沟通机制，这些因素都不能影响全身的代谢功能。PAI-1、脂联素、FFAs和外泌体等可以释放到血液中的脂肪组织分泌产物参与了这一信号转导过程，但还需要进一步的研究来充分评估其临床重要性。此外，脂肪组织、肝脏、肌肉和胰岛之间的相互作用也可能导致胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。通过诱导负能量平衡（而不是通过手术切除）来减肥，可改善代谢失调，如果β细胞功能得到充分恢复，甚至可实现糖尿病的缓解。

文/阿司匹林 SHOD

责编/Rena

链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.012

点个分享，把好知识传播出去！