长期使用双膦酸盐类药物骨密度不再增高时，能否选择地舒单抗？
这次来电话咨询的是一位退休多年的余主任，70岁的余主任说她有多发骨折史，包括左侧髋部骨折。五年前开始服用阿仑膦酸钠片（70毫克，1周1次），骨密度增高较快。
2年前因为胃反酸不适而改用一年静脉滴注1次的唑来膦酸注射液，已连续注射2次，但近期复查骨密度未见明显升高。余主任听说有一种新药地舒单抗注射液（60毫克，一般每6月使用1次），想问问能不能改用此药？
长期使用双膦酸盐类药物
骨密度不再增高的原因
近年来多项研究表明，绝经后骨质疏松患者使用双膦酸盐类药物（包括阿仑膦酸钠和唑来膦酸）后，前1～3年效果较好，但随着使用时间的延长，骨密度增长逐渐减少，甚至出现下降（见图1）［1］。
长期使用双膦酸盐类药物，骨密度之所以不再增高，是因为双膦酸盐类药物是一种抗骨吸收药物，其作用效果依赖于破骨细胞的活性，即破骨细胞活性越强（骨转换标志物水平高），骨密度增高越快［2］。
但是随着双膦酸盐类药物的持续使用，由于患者破骨细胞功能受到持续抑制（骨转换水平持续低迷），因此继续使用双膦酸盐类药物，骨密度不仅不会继续增高，反而会影响骨骼正常的新陈代谢，甚至出现不典型骨折、下颌骨坏死等并发症［3］。
双膦酸盐无效后，
地舒单抗也不会有效
近年来有一种观点认为，长期接受双膦酸盐类药物治疗骨密度不再增高时，如果改用地舒单抗注射液，可使骨密度进一步增高［4］。其实这种观点是值得商榷的。
尽管RANKL抑制剂地舒单抗是一种生物制剂，与双膦酸盐类药物（化合物）不同，但两者都是通过抑制破骨细胞的活性来起作用，因而均属于抗骨吸收药物。长期接受双膦酸盐类药物治疗后，患者的破骨细胞活性已受到严重抑制，此时再选择地舒单抗也是徒劳的。
尽管已有研究表明，停服双膦酸盐类药物后，改用地舒单抗，骨密度仍有增加［5］，但是骨密度增加，并不等于骨强度上升（可能是骨矿化），这就像长期使用双膦酸盐类药物后，骨密度可能会增加，但不典型骨折的发生率也会增高，这是因为骨骼的脆性增加了。
当然，如果一个骨质疏松患者服用阿仑膦酸钠后出现反酸等不适，或静脉滴注唑来膦酸后出现发热等急性期反应，而不愿意继续使用时，也可以改用地舒单抗。
要么停药，
要么选择特立帕肽成骨治疗
鉴于骨质疏松患者长期接受双膦酸盐类药物治疗后骨密度不再增高，国内外指南多建议在连续使用双膦酸盐类药物3～5年后，即应停药，进入药物假期。
事实上，双膦酸盐类药物并非一定要连续使用3～5年后才考虑停药。如果一个绝经后骨质疏松患者连续服用阿仑膦酸钠6个月后，其骨转换水平低下，即可考虑停止用药，3～6个月后复查骨转换指标，如其骨转换水平升高，又可继续使用。
骨质疏松治疗的目的并不是使骨密度越来越高，而是终止骨密度的继续下降，并使骨密度在一定程度的回升后保持稳定。对长期（3～5年）使用双膦酸盐类药物后骨密度不再增高的患者，要么停药，要么选择成骨特立帕肽（即重组人甲状旁腺激素1-34）治疗［6］。
因此，余主任不妨先停药一段时间，但要注意定期复查骨转换标志物，若骨转换标志物重新升高，则可继续使用双膦酸盐类药物或改用地舒单抗。当然，余主任也可以选择接受特立帕肽成骨治疗。
图源：
Pixabay
［2］钱素凤，王珏，边平达，等.骨转换标志物在老年女性骨质疏松症患者静脉滴注唑来膦酸后骨密度变化预测中的价值[J].中国新药与临床杂志，2019，38（5）：295-298.［3］中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2020，13（6）：499-507.［4］边平达，寿张轩，陈锦平.从药物假期谈双膦酸盐在老年骨质疏松症患者中的合理应用[J]. 中国骨质疏松杂志，2016，22（12）：1632-1636.［5］Milller PD，Pannacciulli N，Malouf-Sierra J，et al.Efficacy and safety of denosumab vs.biphosphonates in postmenopausal women previously treated with oral bisphosphonates[J].Osteoporosis，2020，31（1）：181-191.［6］边平达，寿张轩.特立帕肽在绝经后骨质疏松症患者中的选择性应用[J].中国新药与临床杂志，2016，35（3）：77-78.
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