6月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）
1
BMJ：妊娠期糖尿病与不良妊娠结局风险增高有关
随着全球肥胖率的升高，妊娠期糖尿病的患病率也逐年增加，是妊娠期最常见的并发症之一。由于母体血糖调节异常可能对母儿健康产生多种不良影响，有必要综合已有证据对妊娠期糖尿病与各种不良妊娠结局的风险关联进行定量分析。本月 The BMJ 发布了一项系统综述和荟萃分析，旨在探讨在校正多重混杂因素后，妊娠期糖尿病与哪些不良妊娠结局有关。
最终纳入156项研究，共7 506 061例妊娠事件。在未使用胰岛素的研究中，校正混杂因素后，妊娠期糖尿病患者发生剖宫产（OR=1.16，95%CI 1.03-1.32）、早产（OR=1.51,95%CI 1.26-1.80）、1分钟Apgar评分较低（OR=1.43，95%CI 1.01-1.80）、巨大儿（OR=1.70，95%CI 1.23-2.36）和大于胎龄儿（OR=1.57,95%CI 1.25-1.97）的风险显著增高（图1）。
在使用过胰岛素的研究中，妊娠期糖尿病女性发生大于胎龄儿（OR=1.61,95%CI 1.09-2.37）、呼吸窘迫综合征（OR=1.57,95%CI 1.19-2.08）、新生儿黄疸（OR=1.28,95%CI 1.02-1.62）和需要入住新生儿ICU（OR=2.29，95%CI 1.59-3.31）的风险高于无妊娠期糖尿病组（图2）。居住国家状况、BMI和筛查方法是不同研究间异质性的主要来源。
该研究表明，在校正混杂因素后，无论是否使用过胰岛素治疗，妊娠期糖尿病均与不良产科结局和后代发育异常有关。因此，应该重视对妊娠期糖尿病的筛查和管理，并探讨母体血糖异常与各种妊娠结局之间关联的病理生理机制。全文资源：
https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-067946.
2
NEJM：每周一次度拉糖肽治疗青年2型糖尿病近年来，青年2型糖尿病（T2DM）的发病率显著增加。与成年T2DM相比，青年T2DM进展更快，并发症出现的时间更早。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一种新型降糖药物，其中利拉鲁肽和艾塞那肽已获批用于青年T2DM的治疗。不过，仍需更多证据确定青年T2DM的最佳治疗策略。
本月 The New England Journal of Medicine 发布了一项双盲、安慰剂对照试验（AWARD-PEDS），旨在探讨度拉糖肽（dulaglutide）对于青年T2DM血糖控制的有效性和安全性。
研究纳入了年龄10~18岁的T2DM患者，接受生活方式干预或二甲双胍联合治疗，以1:1:1的比例随机接受每周皮下注射一次安慰剂、0.75 mg度拉糖肽或1.5 mg度拉糖肽治疗。随后患者被纳入为期26周的开放标签延长期，其中接受安慰剂治疗的患者开始接受每周一次0.75 mg度拉糖肽治疗。主要结局为26周时较基线的HbA1c水平变化，次要结局为HbA1c水平低于7.0%，以及空腹血糖和BMI较基线的变化。
最后纳入154名对象，26周时安慰剂组的平均HbA1c水平增加0.6%，0.75mg度拉糖肽组和1.5 mg度拉糖肽组分别降低0.6%和0.9%。在26周时，度拉糖肽组患者HbA1c<7%的比例显著高于安慰剂组（51% vs 14%）。安慰剂组空腹血糖浓度较基线增加17.1mg/dL，度拉糖肽组较基线时降低18.9 mg/dL，但两组间BMI变化无显著差异（图1）。度拉糖肽的安全性与成人试验中的报道一致。
图1.26周时各组糖化血红蛋白水平（A）、糖化血红蛋白<7%（B）、空腹血糖（C）和BMI（D）较基线的变化
该研究表明，每周一次0.75 mg或1.5 mg度拉糖肽对于青年T2DM的治疗效果显著优于安慰剂。此外，度拉糖肽可提供较为方便的给药方式和给药频率，有助于改善青年T2DM的治疗依从性。
全文资源：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204601.
3
BMJ：补充活性维生素D对糖耐量异常患者2型糖尿病风险的影响
维生素D（VitD）是维持骨骼健康的必要营养元素，近年研究表VitD除参与钙磷代谢以外，也与胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性有关。观察性研究显示，维生素D（VitD）缺乏与胰岛素抵抗和糖尿病风险增高有关。糖尿病前期患者是2型糖尿病（T2DM）防治的重点关注人群，但尚不确定补充VitD能否用于预防这一人群中T2DM的发生。
本月 The BMJ 发布了一项双盲、多中心RCT研究（DPVD），旨在评估艾地骨化醇（一种口服活性VitD）能否降低糖耐量异常成人患者发生T2DM的风险。
该研究纳入了年龄30岁以上、糖耐量受损的患者，随机接受为期3年的活性VitD治疗（每天0.75μg艾地骨化醇）或安慰剂治疗。研究的主要结局为T2DM的发生，次要结局包括血糖是否恢复正常、调整混杂因素后T2DM发生的风险比、骨密度、骨代谢和糖代谢指标。
最终VitD组和安慰剂组分别纳入630和626名研究对象，经过平均2.9年的随访，VitD组和安慰剂组分别有79名（12.5%）和89名（14.2%）患者发生T2DM（HR=0.87,95%CI 0.67-1.17）。VitD组和安慰剂组分别有145名（23%）和126名（20.1%）患者血糖恢复正常（HR=1.15,95%CI 0.93-1.41）。在调整多项混杂因素后，VitD组发生T2DM的风险显著降低（HR=0.69,95%CI 0.51-0.95）（图1）。随访期间，VitD组腰椎骨密度、股骨颈密度和血清骨钙蛋白浓度显著高于安慰剂组。事后分析显示，在基础胰岛素分泌水平较低的受试者中，VitD组T2DM的风险显著降低（HR=0.41,95%CI 0.23-0.71）。
图1.活性维生素D组和安慰剂组糖尿病的发生率（A为校正混杂因素前，B为校正混杂因素后）
该研究表明，在糖尿病前期患者中，每日服用0.75μg艾地骨化醇可有效增加患者的骨密度和骨钙素水平，但并未显著降低T2DM的总体风险。不过，在胰岛素分泌不足的患者中，补充活性维生D可能有助于延缓T2DM的发生。未来研究应进一步确定这一结论是否适用于其他种族，以及改变活性维生素D剂量是否会影响对T2DM的预防效果。
全文资源：https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-066222.4
JAMA子刊：使用GLP-1受体激动剂或与胆囊和胆道疾病风险增加有关随着多种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）类药物的获批，该药物相关的不良反应也成为值得关注的临床问题。几项RCT研究报道服用GLP-1 RAs的患者较安慰剂组更容易出现胆囊和胆道疾病，但仍需进一步确定这一作用是否与治疗疾病类型、用药剂量和用药时长有关。
本月 JAMA Internal Medicine 发布了一项系统综述和荟萃分析，旨在评估GLP-1 RAs治疗是否会增加胆囊和胆道疾病以及相关的危险因素。
研究纳入了关于对比GLP-1 RAs和非GLP-1 RAs或安慰剂治疗的RCT研究，主要结局为胆囊或胆道疾病，次要结局为胆道疾病、胆管癌和胆囊切除。
最终共纳入76项RCT研究，包括103 371名患者。GLP-1 RAs治疗与胆囊或胆道疾病风险增加有关（RR=1.37,95% CI 1.23-1.52），与胆石症（RR=1.27,95%CI 1.10-1.47）、胆囊炎（RR=1.36,95%CI 1.14-1.62）和胆道疾病（RR=1.55,95%CI 1.08-2.22）风险增加有关（图1）。在治疗肥胖症的研究中（n=13），GLP-1 RAs组发生胆囊或胆道疾病的风险比为2.29（95%CI 1.64-3.18）；在治疗2型糖尿病的研究中（n=63），GLP-1 RAs组发生胆囊或胆道疾病的风险比为1.27（95%CI 1.14-1.43）。较高剂量的GLP-1 RAs使用与胆囊或胆道疾病风险增高有关（RR=1.56，95%CI 1.36-1.78），但较低剂量的GLP-1 RAs使用与该疾病无显著关联；用药26周以上与胆囊或胆道疾病风险增高有关（RR=1.40,95%CI 1.26-1.56），用药26周以下与该疾病无显著关联。
图1. 所有试验中GLP-1 RAs组发生胆石症、胆囊炎、胆道疾病、胆囊切除和胆囊癌的风险
该研究表明，GLP-1RAs的使用与胆囊或胆道疾病风险增加有关，在以肥胖症为治疗疾病的研究中更为明显。此外，该风险可能随GLP-1 RAs用药剂量的增加或用药时间的延长而增高。因此，在认识到GLP-1RAs类药物广泛应用前景的同时，也应重视对服用患者的胆囊和胆道功能的评估，尤其是肥胖或需长期用药的患者。
全文资源：
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2790392.5
NEJM：每周一次tirzepatide可显著降低肥胖患者体重
肥胖可导致多种疾病患病率和死亡率的增加，由于多数肥胖患者难以长期坚持生活方式干预，使用减重药物已逐渐成为重要的补充治疗手段。tirzepatide是一种GIP和GLP-1受体双重激动剂，2期临床试验表明该药物在治疗2型糖尿病的同时亦可使患者体重减轻。不过，尚不清楚tirzepatide治疗肥胖症的有效性和安全性。
本月 The New England Journal of Medicine 发布了一项3期、双盲的RCT研究（SURMOUNT-1），旨在探讨tirzepatide能否有效减轻无糖尿病肥胖患者的体重。
研究纳入了2539名患者，以1:1:1:1随机分配接受每周一次5mg、10mg或15mg的tirzepatide治疗或安慰剂治疗，持续72周。研究的主要结局包括体重变化百分比，以及体重较基线降低百分比5%以上的患者比例。
基线时，患者的平均体重为104.8 kg，平均BMI为38 kg/㎡。72周后，5 mg、10 mg和15 mg tirzepatide组患者的体重分别较基线降低15%、19.5%和20.9%，安慰剂组体重较基线降低3.1%。5 mg、10 mg和15 mg tirzepatide组中体重较基线降低5%以上的患者比例分别为85%、89%和91%，安慰剂组为35%。10 mg和15 mg tirzepatide组对象体重较基线降低20%以上的患者比例分别为50%和57%，而安慰剂组为3%（图1）。tirzepatide治疗组所有心脏代谢结局指标均有所改善，最常见的不良反应为为胃肠道反应，多为轻中度。
图1.tirzepatide组和安慰剂组的减重效果
该研究表明，每周一次tirzepatide治疗可显著减轻肥胖患者的体重。通过为期72周的治疗，大部分患者的体重可减轻5%以上，其中10 mg和15 mg组半数以上的患者可减重20%以上。tirzepatide有望为肥胖症提供新的治疗选择，未来可进一步对比该药物相较于其他减重药物的疗效，并关注对药物不良反应的评估。
原文链接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038.往期推荐
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