尿素循环障碍N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS)与降血氨药物N-氨甲酰谷氨酸（卡谷氨酸）Carbaglu®

• 尿素循环：

• 是精氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸内源性生产的唯一来源；
• 是清除蛋白质周转产生的废氮的主要机制；
• 是其他含氮代谢化合物（如磷酸腺苷）代谢的主要机制；
• 包括与一氧化氮生成途径（ASS1 和 ASL）重叠的酶。

五种催化酶：

• 氨基甲酰磷酸合成酶 I (CPS1)
• 鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC)
• 精氨基琥珀酸合成酶 (ASS1)
• 精氨基琥珀酸裂解酶 (ASL)
• 精氨酸酶 (ARG1)

• 一种产生辅因子的酶：N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS)

两种氨基酸转运蛋白：

• 鸟氨酸转位酶（ORNT1；鸟氨酸/瓜氨酸载体；也称为高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症或HHHS综合征）
• Citrin（天冬氨酸/谷氨酸载体；也称为 II 型瓜氨酸血症或希特林蛋白缺乏症）

  尿素循环障碍 (UCD) 是由尿素循环途径的六种酶或两种转运蛋白（CPS1、OTC、ASS1、ASL、ARG1、NAGS、ORNT1 或 citrin）中的任何一种的遗传性缺陷引起的。

      N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase， NAGS，OMIM：237310、608300） 酶产生一种叫做 N-乙酰谷氨酸的分子，它对第一个尿素循环酶 CPS1 的功能至关重要。完全缺乏 NAGS 的患者在出生后不久就会出现高血氨水平（高氨血症）。成功从高氨血症中解救出来的患者有再次发生高氨血症的风险。部分 NAGS 缺乏症（较轻型 NAGS）的患者可能会出现生命中任何时候出现的症状，这些症状是由感染或其他压力等触发事件引起的。NAGS 缺陷通常通过基因检测来诊断。NAGS 缺乏症是唯一一种可以通过称为 Carglumic acid（N-氨甲酰谷氨酸（卡谷氨酸）Carbaglu® ） 的药物完全逆转高氨血症的 UCD。

      NAGS基因提供了制造 N-乙酰谷氨酸合酶的说明。尿素循环需要这种酶，尿素循环是肝细胞中发生的一系列反应。尿素循环将身体使用蛋白质时产生的多余氮分解成一种叫做尿素的化合物。尿素通过尿液从体内排出。去除多余的氮可以防止它以氨的形式积累，氨在高浓度时是有毒的，尤其是对大脑。

      N-乙酰谷氨酸合酶 ( EC 2.3.1.1 ) 是一种线粒体酶，催化乙酰辅酶A和谷氨酸生成N-乙酰谷氨酸(NAG)的形成，N-乙酰谷氨酸 (NAG) 是氨基甲酰磷酸合酶 I (CPS1; 608307 ) 的重要变构激活剂，是生物圈中的第一个限速酶尿素循环，N-乙酰谷氨酸是打开氨基甲酰磷酸合成酶 I 所必需的。这种酶控制尿素循环的第一步，在该步骤中，过量的氮化合物被纳入循环中进行分解。。患有 NAGS 缺陷 的患者会出现高氨血症，因为 CPS1 在没有 NAG 的情况下不活跃。

     需与有机酸血症MMA和PA高氨血症区别开了：因为这些疾病中，丙酰辅酶A蓄积导致N-乙酰谷氨酸合成减少，后者是氨甲酰磷酸合成酶1的生理激活剂。卡谷氨酸是一种分子类似物，可通过直接激活氨甲酰磷酸合成酶1来缓解此类有机酸血症的高氨血症。

   这种情况以常染色体隐性遗传模式,遗传，这意味着每个细胞中基因的两个拷贝都有突变。常染色体隐性遗传病患者的父母各携带一份突变基因，但他们通常不会表现出这种病症的体征和症状。

     巴赫曼等人。(1981)报告了一名新生男性由于 N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏导致的高氨血症，并且可能是他的 2 个在新生儿期死亡的同胞。其中 1 名同胞的尸检提示高氨血症。作者建议，在没有增加乳清酸排泄的高氨血症病例中，应考虑 N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症。患者用苯甲酸盐成功治疗，后来用氨甲酰谷氨酸和精氨酸治疗。减少氨甲酰谷氨酸的剂量再次导致高氨血症。 

     巴赫曼等人。(1988)报道了另一名在 6 日龄时出现嗜睡、呼吸急促和喂养困难的患者。存在高血浆浓度丙氨酸和谷氨酰胺的高氨血症。有机酸和乳清酸排泄正常。苯甲酸钠、精氨酸盐酸盐、葡萄糖和胰岛素以及腹膜透析治疗最初改善了高氨血症。尽管如此，孩子还是在出生 8 天时死亡。N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症在死后肝活检样本中得到证实。 

      Elpeleg 等人。(1990)描述了一种迟发性 N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症。常染色体隐性遗传得到 2 个同胞中 3 个受影响个体的出现的强烈支持，每个同胞都来自堂兄弟父母。舒比格等。(1991)对其中一名患者进行了随访。 

     Burlina 等人。(1992)描述了一名患有 NAGS 缺乏症的患者，该患者有严重的神经系统表现，其特征是无法控制的运动、发育迟缓、视力障碍、发育迟缓以及因引入高蛋白饮食或发热性疾病而引发的高氨血症。 

      普莱科等人。(1998)描述了一个女孩，她在青春期出现反复发作的呕吐、精神病行为和精神错乱，直到在 13 岁时被诊断为部分 NAGS 缺乏症。她在 13 个月大时曾有过 1 次急性呕吐、嗜睡和嗜睡的发作，并且从童年开始就厌恶高蛋白食物。乳清酸和乳清苷未升高，氨基酸分析无定论，需要肝活检才能确诊。用其类似物 N-氨甲酰谷氨酸口服替代缺失的代谢产物可改善氨的解毒作用，从而改善蛋白质耐受性。普莱科等人。(1998)指出当时只有 7 名 NAGS 缺陷患者被报道。 

      Reye 综合征 ( 228100 ) 的特征是急性脑病、内脏脂肪变性和肝功能受损，通常伴有低血糖和高氨血症。忘记等人。(1999)描述了一名患者在服用丙戊酸盐后出现 Reye 样疾病，结果证明这与部分 NAGS 缺陷有关。 

      巴肖等人。(2014)报告了对参加尿素循环障碍联合会纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍 (UCD) 患者的分析结果。NAGS 缺陷发生在 3 名患者 (0.5%) 中，均为迟发性形式。 

▼ 临床管理

     巴赫曼等人。(1981)报道了用氨甲酰谷氨酸成功治疗 NAGS 缺乏症。 

古丰等人。(1995)报道了一例高氨血症昏迷的新生儿病例，其中蛋白质限制和必需氨基酸的供应与口服苯甲酸盐和精氨酸相结合，并未导致血浆氨正常化。然而，在出生后 25 天时进行的氨甲酰谷氨酸测试显示血浆氨正常化。此后继续用氨甲酰谷氨酸治疗，躯体和神经系统发育正常，代谢平衡良好。 

▼ 分子遗传学

      在 2 名 NAGS 缺陷患者中，Caldovic 等人。(2003)在 NAGS 基因 ( 608300.0001 - 608300.0002 ) 中发现了一个纯合突变。在 6 个患有 NAGS 缺陷的家庭中，Haberle 等人。(2003)确定了 NAGS 基因中的 7 个突变 ( 608300.0002 - 608300.0008 )。在 5 个家庭中，受影响的个体明显是纯合子，在 1 个家庭中是双重杂合子。其中一名患者表现出异常迟发的疾病。 

     卡尔多维奇等。(2007)提供了 NAGS 基因中 21 种疾病相关突变的报告，包括 16 种先前报道的突变。十个突变与急性新生儿高氨血症相关，而其余突变则在晚发疾病患者中发现。突变分布在整个阅读框中。降低的酶活性范围从小于 5% 到大约 74%。

辅助检查

1.一般实验室检查患者血氨明显增高，可伴有肝酶增高，血糖正常，肌酐 和尿素氮降低；血气分析可见呼吸性碱中毒。

2.血氨基酸和尿有机酸分析血瓜氨酸降低、尿乳清酸阴性。

3.NAGS 基因分析

4.组织病理学检查肝组织N-乙酰谷氨酸合成酶低下可作为确诊依据

急性期指标

1、血氨高、部分患者偶有肝功能异常

2、血氨基酸丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸升高、偶见精氨酸升高

3、患者呼吸碱中毒（新生儿中一种常见的早期体征为中枢性过度通气，会导致呼吸性碱中毒。过度通气被认识是氨、谷氨酰胺和其他代谢产物蓄积引起的脑水肿所致。脑水肿不断加重还可能导致姿态异常和进展性脑病伴通气不足和呼吸骤停。大约50%的重度高氨血症婴儿会发生癫痫发作）

治疗

1、低蛋白高碳水饮食：低蛋白高碳水+适量高脂肪之饮食管理

2、降血氨 急性期:（1）静脉注射精氨酸、苯甲酸钠等，促进氨的排泄。（2）血液透析。（3）静脉注射葡萄糖液、脂肪乳，维持高热量饮食，保证维生素等营养素。

3、口服卡谷氨酸：尿素循环障碍UCD常见问题与苯甲酸钠、苯丁酸钠、Ravicti苯丁酸甘油酯、N-氨甲酰谷氨酸（卡谷氨酸）（Carbaglu® ）。

4、肝移植 ： 遗传代谢罕见病与肝移植

       肝移植 — 部分UCD患者相关的死亡风险和神经系统并发症风险较高，这类患者可能适合接受肝移植。但适应证并不绝对。对个体患者风险和获益的仔细分析应由临床生化遗传学家、移植外科医生、肝病学家、发育儿科学医生、心理学家和社会工作者组成的多学科团队与家属一起进行。最常在CPSⅠ或OTC缺乏症婴儿和ASL缺乏症伴肝硬化患者中将肝移植考虑为治疗方案。然而，如果内科治疗无法预防复发性高氨血症，则任何形式的UCD患者都可能适合肝脏移植。一项研究的结果显示，与历史对照相比，在出现较短时间急性高氨血症(平均值＜24小时)后接受早期肝移植的患者发育结局更好。

      2015年一项基于美国器官共享联合网络数据库的回顾性研究显示，1987-2010年间接受肝移植的265例UCD儿童和13例UCD成人，其1年、5年和10年总生存率分别是93%、89%和87%。

      婴儿期行原位肝移植的并发症发生率较高，主要是由于移植物的大小。但推迟移植可能会导致不可逆的神经系统并发症。因此，人们正在研究替代治疗方案，包括肝细胞和干细胞移植。肝细胞移植的侵入性小得多，并已成功用于一些新生儿和年龄较大的儿童。然而，移植的长期稳定性仍不确定。因此，这种方法主要用作肝移植的过渡性治疗。肝脏干细胞移植的可行性目前处于动物模型研究阶段。

本文所有文献主要来源uptodate