其他
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：运动障碍类疾病
与已知遗传性代谢紊乱相关的典型神经系统综合征
综合症 | 遗传性代谢缺陷 |
精神病、烦躁、情绪障碍、多动、激动或幻觉 | 维生素 B-12 吸收、溶酶体缺陷（例如 Sanfilippo 和 Hunter 病、迟发性 GM2 神经节苷脂沉积症、神经元蜡样质脂褐质沉积症、迟发性异染性脑白质营养不良、克拉伯病）、过氧化物酶体缺陷（即肾上腺脑白质营养不良）、Lesch-Nyhan 综合征（ （即嘌呤代谢缺陷）、威尔逊病（尤其是年轻发病）、急性间歇性卟啉症和其他肝卟啉症、尿素循环缺陷、同型半胱氨酸尿症、脑腱黄瘤病 |
整体智力低下/发育迟缓，伴有进行性神经系统体征；痴呆症 | 溶酶体缺陷（早发导致智力低下，晚发导致痴呆）；氨基酸、有机酸、碳水化合物（尤其是丙酮酸代谢）、铜代谢（例如门克斯病、威尔逊病的某些病例）、过氧化物酶体（例如肾上腺脑白质营养不良、齐薇格综合征）的疾病 |
癫痫发作 | 已经提到的那些影响灰质的疾病，特别是过氧化物酶体缺陷（Refsum病除外）和一些溶酶体缺陷，吡哆醇依赖性缺陷（例如谷氨酸脱羧酶缺乏症）；生物素相关缺陷（例如生物素酶缺乏、支链氨基酸缺陷）；钼辅助因子缺乏；丙酮酸代谢缺陷；线粒体电子传递缺陷 |
视力丧失 | 上面列出的癫痫发作情况 |
视神经萎缩 | Leber 遗传性视神经萎缩（几种线粒体 DNA 突变中的任何一种） |
色素性视网膜炎 | 丙酮酸代谢缺陷、线粒体电子传递链缺陷、Refsum病、无β脂蛋白血症、Hallervorden-Spatz病 |
樱桃红斑（黄斑部） | Tay-Sach 病、唾液酸贮积症 II（即脂粘多糖贮积症） |
锥体外系疾病（尤其是强直、震颤或舞蹈病） | Wilson 病、Lesch-Nyhan 综合征、Sekawa 综合征、某些有机酸缺陷、红细胞糖酵解缺陷（例如磷酸丙糖异构酶） |
共济失调 | 丙酮酸代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷（例如哈特纳普病、枫糖浆尿病）、有机酸代谢缺陷、线粒体电子传递缺陷、尿素循环缺陷、脂蛋白疾病（无β脂蛋白血症、α-脂蛋白血症）、过氧化物酶体缺陷（例如，Refsum 病）、主要影响灰质的溶酶体疾病 |
金字塔形 和小脑综合征伴或不伴周围神经病变（白质病） | 过氧化物酶体病（例如，肾上腺脑白质营养不良及其迟发型变异、Zellweger 综合征、Refsum 病晚期）、Canavan 病（即天冬氨酸酰化酶缺乏症）、Alexander 病（与 Canavan 病相似，但生化缺陷未知）、溶酶体缺陷（尤其是晚期）发病变异） |
伴有或不伴有自主神经功能障碍的周围神经病变 | 急性间歇性卟啉症、过氧化物酶体组装缺陷、Refsum病的某些病例、无β脂蛋白血症的某些病例、家族性淀粉样变性（不是上述严格意义上的代谢缺陷） |
肌病 | - |
与运动相关的阵发性痉挛和肌红蛋白尿 | 糖酵解和糖原分解的缺陷；脂肪酸氧化缺陷、肉碱及其衍生物缺陷 |
参差不齐的红色疾病（即，在冷冻活检标本的三色染色中看到具有参差不齐的红色纤维的肢带神经肌肉疾病） | 线粒体缺陷，尤其是电子传递链和线粒体 DNA 编码的蛋白质缺陷 |
一、遗传性代谢紊乱IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；(4)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍；(5)能量代谢障碍。
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
本合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
二、遗传性代谢紊乱IEM/IMD引起的运动障碍
三、遗传性代谢紊乱IEM/IMD导致运动障碍患者的临床治疗方法
3.1 步骤 1 – 存在哪种运动障碍？
第一步是确定患者存在哪种运动障碍，例如肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调。运动障碍必须与其他影响运动的疾病（例如痉挛和虚弱）区分开来。
3.2 步骤 2 – 是否存在先天性代谢缺陷的临床线索？
患有运动障碍的成年患者潜在 IEM/IMD 的临床线索包括三项。首先，也是最重要的，是患者的表型。许多患者患有混合性运动障碍，通常伴有神经、精神或内脏表现。其次，患者可能有特定的触发因素和急性发作的运动障碍。最后，重要的是要注意家族史。
3.3 表型描述
3.3.1 多种运动障碍
出现两种或多种运动障碍，尤其是在病程早期，可能是 IEM 的重要线索。随着疾病进展，可能会出现更多的运动障碍，导致复杂和混合的表型。主导性运动障碍可能会被另一种运动障碍所取代，随着时间的推移，另一种运动障碍可能会成为主导性运动障碍。总体而言，尽管多巴反应性肌张力障碍患者的肌张力障碍是例外情况之一，但主导运动障碍的类型对于 IEM 或一组 IEM 并不具有特异性。某些运动障碍组合与特定 IEM 的关联性比其他组合更强。例如，在泛酸激酶相关神经变性（PKAN）中，帕金森症和肌张力障碍之间存在密切关系。
3.3.2 眼球运动障碍 相关阅读可以查看往期文章：累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
眼动障碍在 IEM 中很常见 ，但由于患者本身并不总是抱怨视力障碍，因此很少受到关注。识别眼球运动障碍有助于诊断 IEM。例如，在 Niemann-Pik C 型患者中，多种运动障碍与垂直核上性凝视麻痹相结合。而戈谢病患者会出现水平核上性凝视麻痹。眼科危象（强直向上凝视而无法向下看的发作）也是各种 IEM 的症状，尤其是影响多巴胺代谢的疾病。
3.3.3 癫痫
大约 40% 的 IEM 与癫痫有关 ，癫痫综合征可分为进行性肌阵挛癫痫和伴有或不伴有认知下降的其他癫痫亚型。进行性肌阵挛癫痫的表型特征为动作性肌阵挛、小脑性共济失调、癫痫发作、认知能力下降和进行性病程。几种溶酶体贮积症与进行性肌阵挛癫痫有关，例如戈谢病 3 型、泰-萨克斯病、神经元蜡样脂褐质沉积症和唾液酸贮积症 1 型。它也常见于线粒体疾病，例如伴有参差不齐的红纤维的肌阵挛癫痫。其他癫痫综合征也很常见，但可能在临床或神经生理学上不典型，并且并不总是对抗癫痫药物反应良好。癫痫发作频率的变化可能与禁食、饮食变化或并发疾病有关。某些抗癫痫药物会加剧特定线粒体疾病的癫痫发作，应避免使用。
3.3.4 多发性神经病和肌病
IEM 中的多发性神经病通常是远端且对称的，具有慢性进行性病程。急性多发性神经病、小纤维神经病、单神经病和多发性单神经病也已被描述。两类主要的 IEM 与多发性神经病相关：溶酶体贮积症（脱髓鞘性神经病）和能量代谢障碍（轴突神经病）。重要的是要认识到，大约 3.5% 的老年人有多发性神经病的症状，通常由糖尿病、酒精或神经毒性药物引起。这意味着年轻患者中多发性神经病和运动障碍联合诊断 IEM 的阳性预测值高于老年患者。迟发性 IEM 中的肌病见于糖原储存障碍、脂肪酸氧化障碍、嘌呤代谢障碍，以及与运动障碍结合时，特别是线粒体障碍和辅酶 Q10 缺乏症。肌病的标志是横纹肌溶解、色素尿/肌红蛋白尿、运动不耐受、疲劳、肌痛、痉挛和僵硬发作。患有线粒体肌病的患者也可能出现上睑下垂和眼肌麻痹。
3.3.5 痉挛性截瘫
IEM 可能会出现痉挛性截瘫。提示潜在 IEM 的体征包括额外存在多发性神经病、脑成像白质脑病以及急性或亚急性病程。有时很难区分痉挛和运动障碍。一个重要的陷阱是将肌张力障碍误诊为痉挛性截瘫，例如多巴反应性肌张力障碍患者。溶酶体贮积病，特别是克拉伯病和异染性脑白质营养不良，还有脑腱黄瘤病和 X 连锁肾上腺脑白质营养不良，可表现出痉挛性截瘫和运动障碍的组合。
3.3.6 中风和中风样发作
缺血性中风已在尿素循环障碍、同型半胱氨酸血症和法布里病中发现。（主要与运动障碍无关），而中风样发作在线粒体疾病中尤其常见，例如伴有乳酸性酸中毒和中风样发作的线粒体脑肌病（MELAS）。与中风不同的是，中风会导致与受影响的动脉区域相关的急性神经功能缺损，中风样发作通常会出现更弥散的神经系统症状，例如脑病、癫痫发作、精神错乱和头痛。
3.3.7 精神症状和认知能力下降
在青少年和成人中，精神症状可能是多年来 IEM 的唯一症状。症状包括行为障碍、紧张症、精神病、幻觉和抑郁。通常急性起病并伴有其他症状，如胃肠道不适、昏迷和自主神经衰竭。尿素循环障碍、同型半胱氨酸再甲基化缺陷和卟啉症是造成这种情况的主要原因。运动障碍并不是这组的显着症状。其他 IEM 与慢性精神症状相关，例如溶酶体贮积症和金属贮积症，患者常常同时出现精神症状和运动障碍。由 IEM 引起的精神症状的治疗可能很困难，而对抗精神病药物的矛盾反应可以作为 IEM 的重要线索。此外，运动障碍常常被错误地归因于抗精神病药物的副作用。IEM 中认知障碍很常见，包括早发性精神发育迟滞，而且还会导致晚年认知能力下降，导致完成学业困难或工作中出现问题。
3.3.8 眼部疾病及其他全身表现
IEM 中经常出现眼睛异常，甚至可能导致视力丧失 。眼睛的不同部位都可能受到影响，包括角膜、晶状体、视网膜和视神经。最常见的晶状体受累形式是白内障，例如脑腱性黄瘤病。威尔逊病常累及角膜：患者可表现出 Kayser-Fleischer 环，其中铜沉积物在角膜中形成环。色素性视网膜炎常见于线粒体疾病，而“樱桃红斑”是许多溶酶体疾病的特征，在成人中也是如此。最后，视神经病变见于患有线粒体疾病、丙酮酸脱氢酶缺乏症和多种脑白质营养不良的患者。
许多其他器官也可能参与 IEM。器官肿大，特别是肝脾肿大，是溶酶体贮积病和过氧化物酶体疾病患者的常见症状。跟腱黄瘤是脑腱黄瘤病的特有体征，在神经系统检查中很容易发现。
共济失调被描述为继发于小脑功能障碍、前庭功能障碍或感觉功能障碍的异常协调。根据神经系统的受累部位，共济失调可表现为步态共济失调、躯干共济失调、震颤或眼球震颤。所有类型的共济失调都可以单独或组合地出现在单个患者身上。共济失调可能是遗传性代谢性疾病临床表现的重要组成部分，它可以指导医生进行有针对性的调查，以确定根本原因。这对于诊断可治疗的遗传性代谢紊乱以改善神经发育结果尤其重要。共济失调通常是遗传性代谢紊乱的复杂表型的一部分。有几个重要的特征和迹象表明遗传性代谢紊乱。在病史中，并发疾病期间存在反复嗜睡和昏迷发作、饮食蛋白质厌恶或发育迟缓的病史、技能进行性丧失的病史、听力损失、毛发异常、行为问题以及与共济失调和癫痫发作相结合的病史。整体发育迟缓可以指导医生在鉴别诊断中考虑遗传性代谢紊乱。在家族史中，整体发育迟缓、认知功能障碍、精神疾病、反复流产、婴儿猝死综合症和其他家庭成员的先天性畸形可能是鉴别诊断中考虑遗传性代谢疾病的重要线索。一些临床特征连同共济失调可能提示遗传性代谢性疾病，例如肝脾肿大（溶酶体贮积症）、心肌病（溶酶体贮积症、线粒体疾病、先天性糖基化疾病（CDG））、复杂运动障碍（线粒体疾病、有机酸尿症、神经递质障碍）、大头畸形（卡纳万病、溶酶体贮积症）或小头畸形（葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 缺乏、神经元蜡质脂褐质沉积症 ((NCL))。调查根本原因、详细病史、家族史和体检是临床诊断非常重要的蛛丝马迹的线索。
3.3.10 表现为共济失调的可治疗的遗传性代谢性疾病
氨基酸代谢和运输障碍
枫糖浆尿病 (MSUD)
枫糖浆尿病 (MSUD) 是一种因BCKDHA、BCKDHB和DBT基因编码的支链 α-酮酸脱氢酶复合物 (BCKD) 缺乏所致的支链氨基酸（亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）分解代谢的常染色体隐性遗传性疾病 。MSUD 的表型包括经典型、中间型、间歇型和硫胺素反应型 。经典的 MSUD（即严重新生儿发病形式）在出生后第一周出现喂养不耐受、脑病和癫痫发作。早在 12 小时内，耵聍中就会出现特有的枫糖浆气味。如果不及时治疗，严重的新生儿发病形式可能会发展为继发于脑水肿的昏迷或死亡。中间和间歇性形式通常出现在从婴儿到成年的任何年龄段。中间型的临床特征包括整体发育迟缓、发育迟缓、枫糖浆尿味以及并发疾病期间间歇性脑病发作。通常，间歇性形式的患者可能具有正常的早期发育和生长，并且可能会被忽视，直到分解代谢状态或并发发热性疾病，此时共济失调可能表现为初始表现。硫胺素反应型的临床表现与中间型相似，并且对补充硫胺素有反应。在新生儿期，亮氨酸水平急剧升高会导致击剑和骑自行车运动、烦躁和角弓反张。在年龄较大的儿童中，亮氨酸水平急剧升高会导致急性神经功能恶化，其特征是意识水平改变、急性肌张力障碍和共济失调，可能会发展为昏迷。还报告了多动症、睡眠障碍和幻觉。典型 MSUD 患者可通过 MSUD 新生儿筛查呈阳性或出现上述症状来识别。血浆氨基酸分析显示亮氨酸、别异亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸升高。酮体升高可能导致代谢性酸中毒。MSUD 患者的氨通常正常，但在某些患者急性代谢失代偿期间可能会轻度至中度升高。由于 BCKD 活性较高，导致初始亮氨酸加异亮氨酸水平正常，因此新生儿筛查经常会漏掉中间和间歇性形式 。在代谢失代偿之外的间歇性 MSUD 中，血浆氨基酸分析可能正常或轻度升高。对于并发疾病期间出现共济失调的患者，强烈建议进行血浆氨基酸分析；如果在急性代谢失代偿期间未收集血浆氨基酸分析，则可能会错过间歇性 MSUD。治疗包括限制亮氨酸饮食、补充缬氨酸和异亮氨酸以及不含支链氨基酸的医疗配方。并发疾病期间，应增加热量摄入，以防止分解代谢和亮氨酸升高，从而导致急性脑病和脑水肿。如果药物治疗不能成功降低亮氨酸水平，则进行血液透析以去除亮氨酸并防止因亮氨酸毒性而导致昏迷和死亡。如果患者需要严格限制亮氨酸并在并发疾病期间多次入院，非亲缘性原位肝移植是首选治疗方法。碳水化合物代谢紊乱
1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶缺乏症
1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶 (GALT) 缺乏症是半乳糖代谢的常染色体隐性遗传疾病。半乳糖血症是由GALT 的双等位基因致病性变异引起的。GALT 缺乏会导致半乳糖、1-磷酸半乳糖和半乳糖醇的积累。典型的半乳糖血症患者在新生儿期出现喂养问题、肝衰竭和凝血病，如果不治疗，可能会急剧进展为多器官衰竭，甚至可能死亡。尽管通过半乳糖限制饮食进行了充分治疗，患者仍可能出现发育迟缓、言语迟缓和运动功能障碍，表现为共济失调和震颤。女性面临性腺功能障碍和卵巢早衰的风险。即使在接受治疗的患者中，长期神经发育结果的特点也是言语问题、学习困难和认知功能障碍。少数患者出现有意性或姿势性震颤、小脑性共济失调和肌张力障碍。国家新生儿筛查计划将半乳糖血症纳入其疾病清单中，以便及早发现和治疗新生儿。通过测量红细胞半乳糖-1-磷酸浓度或降低的 GALT 酶活性来确诊。治疗包括限制膳食乳糖和半乳糖。葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 缺乏
葡萄糖通过SLC2A1编码的葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 从血流转运至中枢神经系统。这种转运蛋白的遗传缺陷会导致大脑葡萄糖供应受损，影响大脑发育和功能，称为 GLUT1 缺乏症。它是由SLC2A1杂合致病性或可能致病性变异引起的常染色体显性遗传疾病。表型范围从早发性严重整体发育迟缓、癫痫性脑病、获得性小头畸形、共济失调、肌张力障碍和痉挛到阵发性运动障碍，包括间歇性共济失调、舞蹈手足徐动症、肌张力障碍和伴有或不伴有认知功能障碍或智力障碍的交替性偏瘫。在一项研究中，报告了 57 名 GLUT1 缺陷患者的运动障碍分布情况。共济失调和共济失调加痉挛步态是 70% 患者中最常见的运动障碍。一些患者进食后共济失调得到改善。特征性生物标志物是低脑脊液 (CSF) 葡萄糖或在正常血糖的情况下脑脊液与血糖的比率低。腰椎穿刺前30分钟内采集血糖。如果不采集血糖，脑脊液葡萄糖水平也有助于指导GLUT1缺乏症的诊断。GLUT1 缺陷患者的脑脊液与血糖比值范围为 0.19 至 059，脑脊液葡萄糖范围为 0.9 至 2.88 mmol/L。通过使用针对癫痫、运动障碍、智力障碍的靶向下一代测序进行基因测试或全外显子组测序来确认诊断。对于脑脊液葡萄糖水平低的患者，可以应用SLC2A1的直接桑格测序来确诊。在约 90% 的患者中，诊断通过序列分析得到确认，在约 10% 的患者中，缺失/重复测试对于识别小缺失和重复非常重要。生酮饮食（生酮饮食具体查看往期文章：适用于耐药性癫痫和线粒体、“糖”类代谢障碍疾病的饮食疗法：生酮饮食疗法）一直是治疗 GLUT1 缺乏症的金标准。对治疗的反应因诊断年龄和生酮饮食的应用而异。大约 65% 的患者在接受生酮饮食治疗一周至一个月后不再出现癫痫发作。建议 β-羟基丁酸水平保持在 4-5 mM。对生酮饮食的反应是可变的。线粒体能量代谢紊乱
肌酸缺乏症
精氨酸、甘氨酸、L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶 (AGAT) 和胍基乙酸 N-甲基转移酶 (GAMT) 参与肾脏和肝脏的肌酸合成。合成后，肌酸通过活性氯化钠依赖性肌酸转运蛋白 (CRTR) 被高能量需求器官（例如大脑、肌肉和视网膜）吸收。存在三种涉及肌酸合成和转运的疾病，包括 AGAT、GAMT 和 CRTR 缺陷。前两种酶缺陷是常染色体隐性遗传，而 CRTR 缺陷是 X 连锁疾病。它们是极其罕见的疾病。整体发育迟缓和认知功能障碍是最常见的临床特征，存在于所有未经治疗的三种肌酸缺乏症患者中。GAMT 和 CRTR 缺陷会导致癫痫、运动障碍和行为问题。CRTR 缺陷女性的表型范围从无症状到严重表型。GAMT 缺乏会导致复杂的运动障碍，并伴有共济失调和震颤；舞蹈手足徐动症和肌张力障碍；肌张力障碍、舞蹈症和共济失调；肌阵挛和运动迟缓；或弹震症和肌张力障碍。在一项研究中，诊断 GAMT 缺陷时年龄超过 6 岁的患者中有 50% 出现共济失调。在 101 名患有 CRTR 缺陷的男性患者中，其中 29% 存在广泛步态、共济失调、构音障碍和协调问题 。生化标志是GAMT 和 AGAT 缺陷以及 CRTR 缺陷男性的脑磁共振波谱 ( 1 H-MRS) 中的脑肌酸缺乏。尿液、血浆和脑脊液 (CSF) 胍基乙酸盐在 GAMT 缺乏症中升高，在 AGAT 缺乏症中降低，在 CRTR 缺乏症中正常。CRTR 缺乏的男性尿肌酸升高。女性的尿肌酸可以正常或轻度升高。在存在异常生化特征的情况下，GAMT、GATM或SLC6A8的桑格测序可证实这些疾病的诊断 。肌酸补充剂适用于所有肌酸缺乏症。补充鸟氨酸和限制蛋白质或精氨酸饮食可用于治疗 GAMT 缺乏症。精氨酸和甘氨酸补充应用于 CRTR 缺乏症。大约三分之二的 GAMT 缺陷患者的癫痫症状得到改善，大约 50% 的 GAMT 缺陷患者的运动障碍得到改善。辅酶 Q10 缺乏症
辅酶 Q10 是参与多种细胞途径的重要辅助因子，包括电子传递链、脂肪酸的β氧化和嘧啶生物合成。辅酶 Q10 生物合成涉及 10 多种遗传缺陷，导致原发性辅酶 Q10 缺乏。遗传性原发性辅酶 Q10 缺乏症属于常染色体隐性遗传疾病。原发性辅酶Q10缺乏症的临床特征复杂，涉及多个器官或系统，包括整体发育迟缓、认知功能障碍、癫痫、共济失调、运动障碍、痉挛、心肌病、听力损失、周围神经病变和视网膜病变。明确的生化诊断是通过肌肉活检标本和皮肤成纤维细胞中辅酶 Q10 含量不足来证实的。生化诊断可通过针对辅酶 Q10 缺乏症的下一代靶向测序面板或全外显子组测序来确认。治疗包括口服辅酶 Q10 补充剂，耐受性良好。对治疗的反应是可变的，并且治疗结果数据稀疏。维生素和辅因子反应性疾病
生物素酶缺乏症
生物素酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，由编码生物素酶的BTD中的双等位基因致病变异所致。生物素酶负责从生物胞素中回收生物素，以形成游离生物素库。生物素是脱辅基羧化酶转化为全羧化酶的重要辅助因子，包括丙酮酸羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶和乙酰辅酶A羧化酶。生物素酶缺乏症有时被称为迟发性多种羧化酶缺乏症，因为生物素缺乏症会影响许多酶促过程。据估计，全世界其患病率为 60,000 分之一，其中深度性生物素酶缺乏症为 137,000 分之一，部分生物素酶缺乏症为 110,000 分之一 。在一些扩大的新生儿筛查计划中，包括生物素酶缺乏症，以识别无症状阶段的新生儿。严重的生物素酶缺乏可能会在生命的最初几个月内出现癫痫、脱发、肌张力低下和皮疹。如果不及时治疗，患者会出现整体发育迟缓、共济失调、视神经萎缩、眼科问题和听力损失。发病较晚的老年患者往往以共济失调和运动障碍作为最初的临床表现。未经治疗的生物素酶缺乏症会导致许多生化异常，包括代谢性酸中毒、高氨血症或乳酸性酸中毒，这些异常可能在并发疾病期间表现为急性代谢失代偿。异常的酰基肉碱谱和尿液有机酸分析提示，并且通过血清中生物素酶活性缺陷证实生化诊断。如果生物素酶活性低于正常值的10%，则称为严重缺乏。如果生物素酶活性为正常值的10-30%，则称为部分缺乏。治疗包括终身补充生物素，快速解决癫痫、共济失调、皮疹和脱发问题。如果存在听力损失、视力问题或严重发育迟缓，补充生物素并不能解决这些问题，这表明早期干预的重要性。核黄素转运蛋白缺乏症
核黄素是黄素单核苷酸 (FMN) 和黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 的前体，它们是线粒体中电子传递链和脂肪酸 β 氧化以产生能量的关键辅助因子。为了维持人体内的核黄素代谢，核黄素利用核黄素转运蛋白跨膜转运，所述核黄素转运蛋白包括由SLC52A1编码的RFVT1、由SLC52A 2编码的RFVT2和由SLC52A3编码的RFVT3。2010年后，在人类疾病中报道了SLC52A2和SLC52A3的双等位基因致病变异。这两种遗传缺陷都与先前已知的Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL)和Fazio-Londe (FL)综合征有关。疾病发病范围从婴儿早期发病到成年早期发病。通常，发育退化史是最初的症状。症状包括运动功能障碍、肌肉无力、肌张力减退、共济失调、发育迟缓或听力丧失以及周围神经病变。延髓症状、呼吸衰竭和视神经萎缩也是常见特征。如果不治疗，这些都是进行性疾病。通过酰基肉碱谱和尿液有机酸异常（类似于多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症或乙基丙二酸尿症）来怀疑诊断。据报道，两名核黄素转运蛋白缺乏症患者的肌肉活检中存在复合物 II 缺陷。通过SLC52A2和SLC52A3基因的直接桑格测序或应用针对核线粒体疾病的靶向下一代测序面板或全外显子组测序来确认诊断。治疗方法是口服大剂量核黄素补充剂。治疗开始的时机对于良好的治疗结果至关重要。细胞器相关疾病：溶酶体储存障碍
神经元蜡质脂褐质沉积症 (NCL)
神经元蜡样脂褐质沉积症 (NCL) 是最常见的溶酶体贮积症，估计患病率为每百万人 1.5 至 9 例 。有10多个亚型。最常见的亚型是 2 型CLN2和 3 型CLN3疾病。即使在同一亚型中，疾病的发病范围也从婴儿期到成年期。临床特征的特点是运动和认知功能发育退化、癫痫发作、视力问题和早逝史。进行性共济失调是继发于进行性小脑萎缩的 NCL 的常见特征。第一个症状通常是癫痫发作，随后是发育退化。运动功能障碍的特点是婴儿出现肌阵挛，年长儿童出现共济失调和痉挛。其中三个 NCL 基因编码组织蛋白酶 D，由CTSD编码；棕榈酰蛋白硫酯酶，由PPT1或CLN1编码，以及三肽基肽酶 1，由TPP1或CLN2编码。通过电子显微镜检查淋巴细胞、皮肤细胞或结膜活检细胞鉴定出的颗粒状嗜锇性、曲线性和指纹性脂色素是 NCL 的提示性神经病理学特征。通过靶向桑格测序、NCL panel 或全外显子组测序的应用来确认诊断。许多 NCL 基因也包含在癫痫靶向下一代测序组中 。大多数 NCL 的治疗都是针对症状的。最近，用于治疗CLN2 (TPP1)疾病的脑室内注射 cerliponase alfa 被批准用于临床。CLN3和CLN6的临床 I/II 期人体研究正在进行中。细胞器相关疾病：过氧化物酶体疾病
X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）
X连锁肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 是由于ABCD1 的半合子致病性变异所致，ABCD1 编码 ATP 结合盒结构域 1 (ABCD1)。这种蛋白质是一种过氧化物酶体转运蛋白。由于致病变异和 ABCD1 功能障碍，长链脂肪酸会积聚，尤其是在肾上腺和大脑中。其患病率估计为每 20,000 名男性中就有 1 人。症状发作的年龄各不相同，从儿童期到成年期不等。最严重的形式是儿童期发病的脑形式。在正常的认知和运动功能之后，男性会出现行为问题，随后在 4 至 8 岁之间出现进行性运动和认知功能障碍以及进行性共济失调，导致在几年内完全出现运动和认知功能障碍。大脑形式也可见于疾病进展较慢的青少年和成人。肾上腺功能不全是需要激素替代疗法的常见特征。肾上腺脊髓神经病是最常见的表型，脊髓疾病导致慢性进行性痉挛、神经病和失禁。通过特征性脑 MRI 特征（包括 T2 加权图像中顶枕区信号强度对称增加）来怀疑诊断。活性脱髓鞘区域通过对比度得到增强。生化标志是血浆极长链脂肪酸升高。通过直接测序和ABCD1的缺失/重复分析来确认诊断。治疗方法是男性造血干细胞移植 (HSCT)，HSCT 后疾病进展停止。HSCT 的决定取决于疾病的发病率。对于患有广泛白质变化、运动和认知功能障碍的男性，不建议进行 HSCT。雷夫苏姆病
Refsum 病被称为经典或成人 Refsum 病。这是一种常染色体隐性遗传的过氧化物酶体疾病，归因于PHYH中的双等位基因变异（>90%，编码植物酰辅酶A羟化酶 。发病年龄从7个月到50岁以上。色素性视网膜炎和嗅觉丧失是早期临床特征。大约10-15年后，神经病变、共济失调、肌肉无力、感觉丧失、耳聋和鱼鳞病成为临床特征的一部分。最初，患者出现步态不稳定，由于小脑功能障碍而进展为共济失调。此外，还有运动和感觉多发性神经病、骨骼异常和心律失常的报道。血浆植烷酸和哌可酸升高提示雷夫苏姆病的诊断。通过PHYH的直接桑格测序证实诊断。治疗方法包括限制植烷酸饮食。这种饮食可以改善由于血浆植烷酸水平降低而引起的多发性神经病、共济失调、鱼鳞病和心律失常。对于急性发作的心律失常和严重虚弱，可采用血浆去除术或脂肪去除术来改善症状。体重减轻或热量摄入减少会动员储存的脂质并导致症状急剧恶化，应通过高热量摄入饮食来避免这种情况。3.4 运动障碍的具体触发因素和急性发作
患有潜在 IEM 的患者在某些情况下可能会迅速恶化，例如在并发疾病、发烧、分解代谢状态、饮食改变或过度运动期间。早期识别和治疗可能会对结果产生重大影响。
出现的症状可能包括横纹肌溶解症，或更具体的症状，包括呕吐和食欲不振、行为改变以及随后的脑病、癫痫发作和昏迷。高氨血症、代谢性酸中毒和低血糖是这些急性表现中最常见的生化异常。人们必须意识到这一事实，这种情况可能发生在成年人身上，而不仅仅是儿童。
许多 IEM 可能会出现急性运动障碍，尽管这种情况在早发型中比晚发型中更为常见。例子包括线粒体疾病和有机酸血症，例如 1 型戊二酸尿症，其中运动障碍可能由病毒感染等引发。对于患有迟发性生物素硫胺素反应性基底神经节疾病的患者也是如此，该疾病会导致韦尼克样脑病，包括共济失调、癫痫持续状态和眼球运动异常。患有异染性脑白质营养不良和 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的成年患者也有症状快速发作的情况。阵发性运动障碍，运动引起的运动障碍在 GLUT-1 缺乏症患者中很常见，其中其他症状（精神运动迟缓和癫痫）通常在生命早期出现。其他可在青春期或成年期出现阵发性运动障碍的 IEM 包括威尔逊病、神经递质障碍和丙酮酸脱氢酶缺乏症。
3.5 家族史
近亲结婚是遗传性疾病的一个危险因素，因此也是 IEM 的一个危险因素。线粒体疾病可以是母系遗传的。
3.6 步骤 3 – 运动障碍是否有后天原因？
3.7 步骤 4 – 一般性附加调查
3.7.1 实验室检查和脑脊液检查
建议运动障碍患者进行的一般血液检查。器官功能障碍会导致体内平衡紊乱，从而导致运动障碍，例如肝衰竭时的肌阵挛或震颤。一般血液检查也可能指出潜在的 IEM：铁蛋白升高见于铜蓝蛋白血症和血色素沉着症，而铁蛋白低见于神经铁蛋白病。一般血液检查血白细胞计数、C反应蛋白、Hb、MCV、MCH、血小板、电解质、铁、铁蛋白、转铁蛋白、胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、葡萄糖、HbA1c、ALT、GT、LD、ALP、CK、胆红素、尿素、尿酸、肌酐、TSH、fT3、fT4、甲状旁腺激素、维生素 B12、甲基丙二酸、叶酸、维生素 D、维生素 E、氨、铜、铜蓝蛋白、乳酸如果怀疑运动障碍的后天原因（感染、自身免疫/副肿瘤性疾病或朊病毒病），可以进行脑脊液检查，但也可以帮助诊断 IEM。
3.7.2 脑部 MRI
脑部 MRI 对于排除运动障碍的后天原因可能是必要的，但在怀疑 IEM 时也非常有帮助。一些 IEM 具有显着的 MRI 异常，例如脑白质营养不良患者的白质异常。在 PKAN 患者中，可以看到“虎眼”征象，这是由苍白球中铁积聚引起的；在威尔逊病患者中，可以看到“大熊猫脸”征象可以找到标志。然而，IEM 中的许多 MRI 异常并不十分具体，包括萎缩和（血管）白质病变，并且可能与其他更常见的疾病重叠。此外，人们对晚发 IEM 的 MRI 异常知之甚少。
表 ：伴有迟发性运动障碍的 IEM 的 MRI 脑部异常（点击图片查看大图）。
推荐的脑 MRI 方案包括 T1 加权和 T2 加权成像、液体衰减反转恢复 (FLAIR) 和磁敏感加权成像 (SWI)，以评估铁积累。弥散加权成像（DWI）的作用尚不清楚，在一些早期脑白质营养不良或急性代谢紊乱中可能会发现弥散改变。磁共振波谱 (MRS) 可用于研究大脑中某些代谢物的存在，例如线粒体疾病中的乳酸。
3.9 步骤 6 – 代谢测试和基因测试
曾经IEM 仅通过生化程序进行测试，但如今二代测序Next-Generation Sequencing（NGS）策略在 IEM 的诊断程序中占据重要地位。NGS 使用大规模并行测序，通过这些新技术，可以分析每个基因的编码区域（全外显子组测序（WES））或整个基因组（全基因组测序（WGS））。由于 IEM 是遗传性疾病，因此可以在诊断过程中对其进行处理。3.9.1 疑似特定IEM：针对性分析
当临床综合征提示特定代谢紊乱时，建议针对该特定紊乱进行针对性分析。3.9.2 可治疗的 IEM 和急性或亚急性运动障碍：代谢测试和 NGS
在急性或亚急性运动障碍或怀疑存在可治疗的 IEM 时，应首先进行生化检测，以尽快识别可治疗的 IEM。这仍然是许多实验室获得测试结果的最快方法。如前所述，高氨血症、代谢性酸中毒和低血糖是 IEM 引起的急性神经功能恶化中最常见的生化异常。可以通过常规血液检查并辅以血气、用于计算阴离子间隙的电解质和乳酸来诊断它们。运动障碍紧急情况中的代谢测试包括有机酸分析、氨基酸分析和酰基肉碱分析。以 IEM 为重点的急性运动障碍实验室测试:| 血 | 全血细胞计数、C反应蛋白、电解质、肝肾功能检查、血气、阴离子间隙电解质、乳酸、葡萄糖、氨、尿酸、CK、代谢物检查、酰基肉碱、氨基酸 |
| 尿 | 酮、葡萄糖、蛋白质、有机酸 |
可治疗的晚发 IEM 的代谢测试，这些 IEM 可能会出现运动障碍:(点击图片查看大图）
3.9.3 隐匿性运动障碍：NGS 随后进行代谢测试
对于患有隐匿性运动障碍的患者，我们建议将 NGS 基因检测作为首选。如果临床怀疑不集中于特定的 IEM，则第一层方法是基于特定症状的目标小组 NGS，例如运动障碍小组 。当发现意义不明的变异时，解释它是否致病可能很困难，因为有关许多迟发性 IEM 临床表型的信息很少。对于可在成人中引起经典 IEM 的杂合突变尤其如此，因为这些突变的显性负面影响。因此，神经学家和遗传学家之间的密切合作至关重要。在这些情况下，除了 NGS 之外，还可以进行生化测试。这可以通过旨在确认特定基因参与的有针对性的方法来完成。
3.9.4 分析线粒体 DNA
IEM 也可能是由线粒体 DNA 突变引起的。重要的是要记住，线粒体 DNA 分析不包含在基于核 DNA 的 NGS 组合中，需要单独申请。线粒体 DNA 可以在外周血中进行检测，尽管诊断率低于从其他组织（例如尿液中的肾细胞或肌肉）获得的 DNA。3.9.5 NGS的优势
NGS 比生化测试有几个优势，特别是在晚发 IEM 中。首先，NGS 的结果比生化测试更稳健，生化测试存在更多变异，且临界值并不总是可用。成人生化检测的预测能力可能低于儿童，因为生化缺陷可能不太严重，因此更难以检测。其次，随着NGS的引入，可以同时分析许多基因。特别是在 IEM 等异质条件下，NGS 的使用非常有效，并导致了更多意想不到的诊断。同时测试多个基因不仅比连续测试所有基因更快，而且更具成本效益四、总结本文提出了一种现代方法来检测和诊断在（门诊）诊所出现运动障碍的青少年和成人的 IEM/IMD。详细的临床表型分析仍然是该方法的基石。然而，与早期提出的代谢性疾病算法不同，我们将 IEM 视为主要遗传性疾病，其中 NGS 是首选，就像大多数遗传性疾病一样。仅在紧急情况下或当怀疑可治疗的 IEM 是运动障碍的原因时，可以首先进行生化测试或与 NGS 并行进行，以尽快获得诊断。代谢性遗传病和非代谢性遗传病之间的区别并不总是仅根据临床依据即可实现。非代谢性遗传疾病也可能同时出现运动障碍和其他表现。在临床实践中，包含代谢和非代谢疾病基因的运动障碍NGS基因组将应用于具有这些组合表型的患者。使用 NGS 时存在一些缺陷。由于技术原因，大型结构重组被错过。外显子组测序也无法检测到启动子区域、内含子区域和重复扩增的突变，并且线粒体 DNA 并不总是在这些基于外显子组的基因组中进行测试。最后，当可以解释表型的基因中存在可能的致病变异或未知意义的变异时，需要进一步的研究，例如有针对性的生化测试。如果考虑到所有这些因素，但仍然没有发现诊断，建议对患者进行临床随访。由于新的运动障碍基因经常被报道，每隔几年重新分析患者的基因数据集可能最终会导致诊断。IEM 是一种罕见的疾病，晚发型变异更为罕见。这意味着平均而言，关于确切表型和临床谱的可用信息有限。本综述中对部分迟发性 IEM 的描述仅基于少数已发表的患者，因此有关表型的信息可能不完整，并且在涉及更严重或不寻常的表型时可能存在发表偏倚。此外，出现运动障碍的迟发性 IEM 列表可能并不完整，因为成人 IEM 仍然被忽视。应用我们的系统方法并进行基因检测将提高患有运动障碍的成年患者以及表型较轻或异常的患者对 IEM 的认识。随着时间的推移，越来越多的 IEM 将被纳入新生儿筛查计划，从长远来看，这也将影响晚期诊断疾病的患病率。然而，鉴于 IEM 可以在晚年被诊断出来，这意味着筛查对成人患病率的影响在未来几十年内可能可以忽略不计。更重要的是，通过新生儿筛查，更多的儿童需要在成年后进行随访，例如尽管进行了筛查，但 I 型戊二酸尿症患者仍隐匿性肌张力障碍发作。本文提出了一种现代诊断方法，包括基因检测，以提高对患有运动障碍的青少年和成年患者代谢紊乱的认识。IEM 的早期识别很重要，特别是对于晚发患者，因为他们的症状通常比早发疾病患者轻。因此，迟发性 IEM 患者可能从及时治疗中获益最多。此外，对运动障碍的识别和适当分类不仅重要，因为它可以作为 IEM 诊断的线索，而且运动障碍本身的对症治疗也可以改善生活质量。本文来源：
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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