偏头痛的并发症：阿尔茨海默病AD
偏头痛和阿尔茨海默病之间的共同点
与男性相比，女性患偏头痛的可能性高出两到三倍，患阿尔茨海默病的可能性高出一倍半。 创伤性脑损伤 (TBI) 后的神经系统并发症可导致偏头痛症状，而 TBI 是晚年患阿尔茨海默病的危险因素。 如果有家族史，这两种疾病都更有可能发生。 这两种疾病的神经影像学都可能存在白质病变。皮质下白质病变是偏头痛慢性化的危险因素。需要注意的是，并非所有白质病变都是由疾病引起或导致阿尔茨海默病。白质病变也是阿尔茨海默病的危险因素，并且病变的进展与阿尔茨海默病有关。 阿尔茨海默病和偏头痛共有的合并症包括卵圆孔未闭、抑郁症和炎症性肠病。
一、痴呆症与阿尔茨海默病AD
遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
典型AD：通常见于老年人，很少有60岁以前发病的情况。AD的发病率和患病率随年龄呈指数升高，在65岁后其患病率每5年基本会翻1倍。
早发型AD：65岁前出现症状并不常见，约见于5%的AD患者。这类患者常因担心工作表现而就诊评估。许多这类患者没有明显的家族模式，因此属于散发性病例。有一些表现出家族聚集性，但通常患病家族成员出现症状时的年龄较大。
早发型AD患者常表现为不典型症状，如语言、视觉或情绪-行为改变，而不是以记忆丧失为主要表现。
遗传性AD：这些罕见类型一般在65岁前(常在四十多岁或更早)发病，占所有AD病例的不到1%。这些患者通常呈常染色体显性遗传，与改变β-淀粉样蛋白(beta-amyloid, Aβ)生成或代谢的基因突变有关，这些基因包括淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因、早老素1(presenilin-1, PSEN1)基因和早老素2(presenilin-2, PSEN2)基因。
唐氏综合征相关AD：唐氏综合征患者因多出一条21号染色体而具有额外的APP基因剂量，必然会发生AD病理改变。其症状出现年龄较早，比一般AD人群要早10-20年
2、主要症状
记忆障碍：记忆障碍是AD痴呆最常见的初始症状。即使记忆障碍不是主诉，大多数AD患者在就诊时均可被发现记忆障碍。在发生记忆障碍时或之后，可能出现其他认知域的损害。
AD的记忆障碍模式是独特的。AD通常会严重影响陈述性情节记忆(对特定时间和地点发生的事件的记忆)。此类记忆很大程度上依赖于海马和其他内侧颞叶结构。相比之下，支持程序记忆和运动学习的皮质下系统相对不受累，直到疾病晚期才受累。诸如词汇和概念等事实记忆(语义记忆)常在稍晚期受损。语义记忆由颞叶新皮质区支持，特别是前颞叶。由于早期颞叶病理改变，可能相对较早出现语义记忆的轻微损害。
在情节记忆中，瞬时回忆(如，脑中复述一个电话号码)、近期事件记忆(一旦必须回忆起已经从意识中消失的素材时，此类记忆开始起作用)和较远期事件记忆(远记忆)之间存在区别。近期事件记忆(由内侧颞叶的海马、内嗅皮质及相关结构执行)在AD早期显著受损。相反，由感觉联合皮质和前额叶皮质编码的瞬时记忆在早期不受累，经长期(数年)巩固的记忆(无海马参与也可回忆)在早期也不受累。
对AD早期记忆障碍最准确的描述是“顺行性长期情节遗忘”。长期记忆涵盖的时间段从不足1分钟到数年不等，但由于长期记忆丢失的绝对时间间隔实际上可能很短(如，分散注意力几分钟后就无法回忆起刚才的几个单词)，所以患者和照料者通常将其描述为“短期记忆”问题。因此，我们试图避免“长期记忆”和“短期记忆”这两个技术用语造成的混淆，并采用“近期记忆障碍”来指代AD患者特征性的记忆障碍。
记忆障碍发生隐匿，并随时间缓慢进展，逐渐演变为包括语义记忆障碍和瞬时记忆障碍。程序记忆障碍仅在AD晚期出现。
测试记忆的方法通常为：让患者学习并即刻回忆一系列单词或物体，并在5-10分钟后再次回忆。若在有选择性线索(提示)的情况下对物体的回忆能力受损，或再认记忆测试时认出以前学习过的事物的能力受损，则表明存在较严重的记忆障碍，这可能是AD尤其特异性的早期表现，因为它代表有明确的内侧颞叶功能受损。关于定向力以及近期当前事件的询问也是有用的记忆测试。
医生应比较知情者与患者本人对其日常生活中失忆症状的描述，须知许多老年人对自身记忆障碍的描述并不可靠，他们可高估或低估其记忆障碍。此外，自知力缺乏可能造成患者否认或少报其症状。所以非常了解患者的人员的观点是至关重要的。
执行功能和判断/解决问题：在AD早期，执行功能受损程度可轻可重。很多时候患者会少报这些症状，所以知情者面谈很重要。家庭成员和同事可能会发现患者做事不太有条理或不太积极；尤其是多任务处理能力常常受损。随着疾病进展，患者通常会出现不能完成任务的情况。
对障碍的自知力下降(病觉缺失)是一种常见但可变的AD特征。患者通常低估他们的障碍，当被人指出时往往寻找托辞或解释。有必要与一直都了解患者的知情者(通常是家庭成员)进行面谈；常常是家人而不是患者本人在就诊时诉说患者的认知损害。
随着时间的推移，自知力丧失与疾病总体严重程度一起加重。这种自知力缺失可能与行为障碍有关。自知力相对保留的患者更可能出现抑郁，而自知力损害较严重的患者则可能出现激越状态、去抑制和精神病性特征。自知力缺失也可能影响患者的安全，因为患者可能会尝试承担他们不再能有效完成的任务(如驾驶)。
其他认知领域的损害：AD患者的其他认知领域也会受到损害。视觉空间障碍常在相对早期出现，而语言障碍常出现在病程的较晚期。这些障碍的出现和进展较为隐匿。较少见的情况下，语言障碍、视觉空间异常或甚至执行功能受损可能是最突出的初始症状。
行为和精神症状：AD患者中神经精神症状常见，特别是在病程的中、晚期。这些表现可从相对细微的症状开始，包括情感淡漠、社会脱离和易激惹。情感淡漠难以与抑郁相鉴别，在有痴呆的情况下，抑郁可能难以诊断；应努力寻找这两者的差异，因为关系到治疗。在一些情况下，对推定的抑郁进行经验性治疗是合理的处理决策。
患者处理中更棘手的是行为障碍的出现，包括激越、攻击行为、游荡，以及精神病[幻觉、妄想、身份识别障碍综合征]。每当出现新的行为障碍时，特别是急性或亚急性行为障碍，都应考虑到伴发的躯体疾病、药物毒性和其他原因的谵妄。
保留的技能：尽管阿尔茨海默病患者的记忆力和技能会发生重大变化，但即使症状恶化，其仍能掌握一些技能。这些技能可能包括阅读或听书、讲故事和分享回忆、唱歌、听音乐、跳舞、绘画或做手工。
这些技能之所以能保留更长时间，是因为控制这些技能的大脑部分在病程晚期才会受到影响。
3、AD其他症状和体征
失用症：运用障碍，即难以完成所学得的运动任务，常发生于记忆和语言障碍变得明显以后的病程较晚期。在临床上表现出运用障碍之前，医生可通过让患者执行观念运动性任务来引出此表现，即让患者比划如何使用工具(如，“给我演示一下您如何使用梳子”)。临床运用障碍可导致进行性困难，首先表现为完成复杂的多步骤运动性活动困难，然后进展为穿衣、使用餐具进食和完成其他自我照料任务困难，这是导致中至晚期AD患者生活不能自理的重要原因。
嗅觉功能障碍：嗅觉功能改变在AD患者中常见，已被探索作为AD的诊断工具。然而，单纯嗅觉检测试验的预测价值有限，且评估的标准化问题限制了嗅觉评估的广泛应用。此外，患者或家属常常不会注意到嗅觉功能障碍。即便如此，根据嗅觉检测对患者的分类可能比仅凭认知检测更准确。
睡眠障碍：睡眠障碍在AD患者中常见。相比于没有AD的老年人，AD患者在床上的清醒时间更多且片段化睡眠更多。此类改变可能发生于病程的很早期，包括认知功能正常但有Aβ沉积生物标志物证据的患者。
癫痫发作：10%-20%的AD患者会出现癫痫发作，通常见于疾病的较晚期。较年轻患者，包括常染色体显性遗传性AD患者，出现癫痫发作的风险可能更高，可能在病程较早期就出现。
主要的癫痫发作类型是伴意识障碍的局灶性非运动性癫痫发作，并且有常常提示内侧颞叶起源的症状，例如遗忘发作、无法解释的情绪、口腔金属味或上腹部有上升感。
运动征象：在疾病早期阶段，AD患者除了认知功能外，其他神经系统检查一般正常。虽然锥体束和锥体外系运动征、肌阵挛和癫痫发作的确会在AD患者中出现，但它们通常是晚期的表现。如果在早至中期这些表现在临床上已明显，应该考虑其他诊断。
一些AD患者可能出现肌阵挛，通常是功能减退比平常更快速的患者。同样，原始反射(抓握、撅嘴反射、非自主抗拒)和失禁是AD的晚期(而非早期)特征。
非典型表现：少数AD患者并不表现出经典的进行性遗忘型痴呆。对这部分病例与其他原因痴呆的区分有一定难度。对此类患者进行的神经病理学研究发现，AD的病理改变呈非典型神经解剖分布(尤其是神经原纤维缠结)，其与最显著的临床功能障碍的解剖学相对应；神经影像检查常有相应的发现。一些病例系列研究提示，这些非典型表现形式更常见于没有携带某种常染色体显性遗传的家族性突变的早发型(65岁前)AD患者。
后皮质萎缩：这一综合征表现为进行性皮质性视觉障碍。患者常先因阅读和驾驶困难等视觉症状而接受验光师或眼科医生的评估。参考：视觉信息通过两条通讯流：背侧流和腹侧流与 CVI背流功能障碍与巴林特综合征的同时失认症、视神经共济失调OA、失用症凝视（动眼神经失用症）
现已提出一种共识分类框架，要求患者至少具备以下3项早期或起病特征：
空间知觉障碍、同时性失认(即视力足以分辨各个要素，但仍不能整合视觉场景)、物体知觉障碍、结构性运用障碍、环境失认、眼动失用症(不能准确注视新的目标)、穿衣失用、视觉性共济失调(在视觉引导下不能准确触及目标)、失读症、左/右定向障碍、计算不能、肢体失用症、统觉性面容失认、失写症、同向视野缺损、手指失认等。
此外，顺行性记忆功能、言语和非视觉性语言功能、执行功能、行为和人格应该相对正常。神经影像学检查通常显示突出的枕顶区或枕颞区萎缩、代谢减退或灌注不足。
某些双侧顶叶变异型患者表现为运用障碍，并且完成穿衣等需要双手参与的简单任务有困难。
其他早期临床特征可包括：视觉空间定向障碍、书写困难，以及伴语义性记忆障碍的语言障碍。神经病理学检查和神经影像学检查显示双侧顶叶显著受累。
在大多数患者中，神经病理学检查显示为AD病理改变，且更主要累及视觉联合区，甚至是初级视觉皮质，而不是更典型的表现。少数该综合征患者有其他病理改变，例如路易体痴呆(DLB)、皮质基底节变性(CBD)、朊粒病或额颞叶变性（FTLD)。这类患者通常有相应疾病的其他核心特征，例如DLB中的认知波动、反复幻视和帕金森综合征，CBD中的肢体肌强直、运动不能、肌张力障碍或肌阵挛。
原发性进行性失语：原发性进行性失语(PPA)是指一组在临床和病理学方面有异质性的神经变性病变，特征为进行性语言障碍，但记忆和其他认知功能相对保留(至少在病程早期如此)。根据语言障碍的类型，PPA进一步细分为3个亚型：非流利型PPA、语义型PPA或logopenic型PPA。PPA通常与FTLD相关，而非与AD病理改变相关。然而，相当一部分(高达1/3)的患者在尸检时反而被发现为AD。最可能由AD引起的PPA临床亚型是logopenic型，其特征为频繁的找词停顿和言语错乱，但没有严重的语法或理解障碍。非流利型或语义型PPA患者有时也可见AD病理改变，但不太常见。
在logopenic型PPA患者中，结构成像检查常显示左后外侧裂周区或顶叶区显著萎缩。18F FDG-PET和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可能显示相同区域代谢减退或灌注不足。淀粉样蛋白PET成像显示信号增强，这提示AD病理改变起作用，一项研究中，约见于85%的logopenic型病例和20%的语义型和非流利型病例；但某些病例存在混合的病理改变，因此，不能将淀粉样蛋白PET视为AD的诊断性检查。
执行功能障碍或“额叶”变异型：一部分AD患者表现为突出的执行功能障碍(相比于遗忘)。一项纳入88例此类患者的病例系列研究发现，相比于记忆障碍突出的更典型AD患者，这类患者的MRI显示其额顶皮质区更薄，临床病程似乎进展更快，并且载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)ε4等位基因的检出率更低。
混合性痴呆：AD病理改变与其他病变过程共存的情况较常见，包括血管病变、皮质路易体、TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA binding protein 43, TDP-43)沉积、嗜银颗粒病和帕金森病。两种病理改变共存可影响疾病的临床表现和病程，给诊断带来挑战。总体上，这些额外病理改变导致痴呆的可能性更高且比通常的减退速度更快。
正如预期的那样，AD和血管性痴呆是最常见的组合。
另一个有报道的组合是弥漫性路易体和AD痴呆。患者的显著记忆丧失可与DLB的一个或多个特征共存，包括幻视、精神状态起伏不定、帕金森综合征和跌倒。
大多数新诊断的AD患者应尝试胆碱酯酶抑制剂对症治疗认知和整体功能。预期获益程度较小，若患者似乎没有受益或出现显著副作用，不应该无限期继续治疗。目前没有确凿证据表明胆碱酯酶抑制剂具有神经保护作用或能改变基础疾病轨迹。
轻至中度痴呆：对于新诊断为轻至中度AD痴呆的患者，我们建议试用胆碱酯酶抑制剂。
对于轻至中度痴呆患者(如MMSE为10-26分；MoCA为4-16分；CDR为1-2分)，胆碱酯酶抑制剂的平均获益是轻微改善认知功能、神经精神症状和日常生活能力。
另有证据表明，胆碱酯酶抑制剂的疗效可能差异很大，多达30%-50%的患者没有明显获益，而较小部分(达20%)患者的疗效可能超过平均疗效(ADAS-Cog评分改善≥7分)。这些发现强调应根据患者的临床效果和副作用制定个体化决策。
晚期疾病：对于诊断时痴呆较严重的患者(如MMSE<10分；MoCA<4分；CDR为3分)，胆碱酯酶抑制剂的相对效果似乎相似，但相关研究较少，并且与轻至中度痴呆患者相比，其绝对效果不太具有临床意义。
与更早期疾病类似，中度至晚期痴呆且先前未治疗过的社区居住成人患者和疗养院居住患者中，多奈哌齐或加兰他敏短期试验发现对部分(而非所有)认知和功能结局有小幅益处。
是否长期用药取决于治疗后患者的功能改善情况和长期治疗目标，并应与照料者和家属协商。
2、美金刚
美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。美金刚的作用机制与胆碱能药物不同；该药被认为有神经保护作用。在皮质和海马神经元中，谷氨酸是主要的兴奋性氨基酸神经递质。NMDA受体是谷氨酸激活的受体之一，其参与学习和记忆过程。缺血会引起NMDA过度刺激，导致兴奋性毒性，这提示阻断NMDA受体病理性刺激的药物可能对血管性痴呆(VaD)患者有保护作用，能避免进一步损伤。此外，残存神经元的生理功能可得到修复，从而使症状改善。
美金刚似乎并没有严重的副作用。2008年一项系统评价的结论认为，美金刚能够改善认知和痴呆总体评估，但是作用较小，其临床意义不明；已有数据提示该药可改善生存质量和其他方面，但尚未得到证实。因此，治疗应因人而异，同时考虑到药物耐受性和费用。
中至重度AD：我们建议采用美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗晚期AD患者。目前有两种不同规格的多奈哌齐-美金刚复方胶囊。
美金刚对于中至重度AD患者似乎有较小益处：
一项为期28周的随机试验纳入252例入组时MMSE评分为3-14分(平均约8分)的AD患者，结果发现美金刚显著减少了多个临床疗效量表得分恶化。美金刚的不良事件发生率与安慰剂类似，使用安慰剂者停用研究药物的人数多于使用美金刚者。该研究的开放性扩展试验显示，先前使用安慰剂的患者使用美金刚后，所有疗效指标相比于之前使用安慰剂时的功能下降速度均有获益，同时也证实了双盲研究中发现的美金刚不良事件较少的情况。
一项临床试验纳入295例已在使用多奈哌齐的中至重度AD患者，比较了4种治疗方案的有效性：无治疗(停用多奈哌齐)，继续单用多奈哌齐，继续使用多奈哌齐并加用美金刚，以及单用美金刚。1年后，与未接受美金刚治疗的患者相比，接受美金刚治疗患者的标准化MMSE得分更高，布里斯托尔ADL量表得分更低(两者都意味着有益)，但是分数平均差值(分别为1.2分和1.5分)没有达到有临床意义的预设阈值。由于患者招募缓慢，该试验提前结束。长期随访发现，在随机分组后4年期间，美金刚对疗养院入住率没有影响。
美金刚联合胆碱酯酶抑制剂能轻度改善晚期疾病患者的认知和总体结局。证明联合治疗有效的最大型试验包括：
一项为期24周的试验纳入322例中至重度AD患者，研究了在多奈哌齐基础上加用美金刚或安慰剂的作用。入组时患者的MMSE评分介于5-14分(平均约10分)。在认知、ADL、总体结局和行为测量指标方面，美金刚加多奈哌齐治疗的结局显著优于安慰剂加多奈哌齐。与美金刚组相比，安慰剂组停止试验者显著更多，美金刚治疗组因不良事件而停止治疗的比例低于安慰剂组。
另一项为期24周的随机试验纳入433例使用稳定剂量胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏)的轻至中度AD患者，比较了加用美金刚或安慰剂。两个治疗组的结局指标没有差异。
一项临床试验纳入295例已在使用多奈哌齐的中至重度AD患者，比较了4种方案治疗1年的效果：无治疗(停用多奈哌齐)，继续单用多奈哌齐，继续使用多奈哌齐并加用美金刚，以及单用美金刚。多奈哌齐联合美金刚与单用多奈哌齐相比并无显著获益，但该研究因招募缓慢而提前停止。
其他患者人群：
轻度AD：目前很少有证据表明较轻度AD患者能获益于美金刚。一项系统评价报道了美金刚用于轻至中度AD的3项未发表研究的汇总数据结果。意向性治疗分析显示，美金刚治疗6个月时，患者的认知功能有极小但具统计学意义的获益(总分70分的ADAS-Cog得分差异<1分)，但行为或ADL方面并无获益。另一项研究分析了来自3项试验的431例轻度AD患者(MMSE评分为20-23分)的数据，发现美金刚没有实质获益。美国退伍军人事务部(Veterans Affairs, VA)合作研究项目中的美金刚组患者并未获得益处。
VaD或混合型痴呆：在VaD患者中发现了一些美金刚有效的证据。
唐氏综合征：年龄较大(>40岁)的唐氏综合征患者中AD患病率非常高，这提示对AD一般人群有效的治疗也可能对这些患者有益。
然而，并不建议唐氏综合征患者使用美金刚。一项纳入173例40岁以上唐氏综合征患者的随机试验发现，使用美金刚治疗52周后并无获益。开始治疗时痴呆的基线患病率较低(35%)可能促成了此阴性结果。
用法用量：美金刚的起始剂量为一次5mg，一日1次；可每周增加5mg，直至最大可耐受剂量20mg/d，通常分2次给药。目前已有每日给药一次的缓释剂型。
停药时，应按相似的时间线逐渐减量直至停药。
不良反应：美金刚的副作用似乎也比胆碱能药物更少。美金刚最常见的副作用是头晕。据报道，意识模糊和幻觉的发生率较低，但我们发现一些AD患者使用美金刚似乎会增加激越状态和妄想行为。其他研究者报道，DLB患者使用美金刚时的妄想和幻觉恶化尤其成问题。
3、aducanumab
aducanumab是针对β-淀粉样蛋白的重组单克隆抗体。根据两项关键性Ⅲ期试验中一项的阳性临床结果(另一项结果为阴性)以及aducanumab对替代终点的作用(减少脑部β-淀粉样蛋白斑块)，美国FDA通过加速审批途径批准使用aducanumab治疗轻度AD。
鉴于美国FDA科学咨询小组先前不推荐批准aducanumab，且由于减少β-淀粉样蛋白斑块的替代终点尚未确定能预测临床获益，该药的批准引起了很大争议。获得批准后还需开展试验来验证临床获益。作为2003年以来治疗AD的首个新药，aducanumab引起极大的学界关注，但也必须注意，临床试验结果还不明确、有发生不良反应的风险，以及还有监测需求。
选择患者：迄今为止，主要在研究中使用aducanumab。美国FDA批准该药引发争议，临床实践方法最初可能有差异且会逐渐演变。
目前还不确定AD患者是否可在临床上获益于aducanumab。因此，我们建议不要常规使用aducanumab治疗AD患者。然而，尽管aducanumab治疗的疗效不明且已知有风险，但一些轻度AD患者及其医生可合理选择使用该药。根据目前提出的适当使用标准 ，应仅考虑对部分AD所致轻度认知障碍(MCI)患者或轻度AD患者使用aducanumab。根据神经系统检查和体格检查以及痴呆分期来选择患者，这应由经验丰富的医生来完成，其进行认知测试、适当实验室检查和脑MRI。
aducanumab的使用应限于以下患者：
MCI或轻度痴呆：认知减退应为轻度，可采用MMSE≥21、MoCA≥17或CDR介于0.5-1等检查临界值。可考虑进行正式的神经心理测试，以量化认知缺陷和随时间的变化。
已证实的淀粉样病变：医生应将aducanumab仅用于已证实淀粉样蛋白阳性(经淀粉样蛋白PET或腰椎穿刺证实)的患者，评估该药的临床试验也是如此要求。
无禁忌证：由非AD病理(如路易体病、VaD)引起的认知减退患者不应接受aducanumab。目前，专家建议，在获得更多信息之前，不要对伴唐氏综合征的AD患者使用该药治疗。
若患者出血性副作用的风险较高，则不应使用aducanumab。危险因素包括脑部MRI示出血性表现，包括>4处微出血、任何区域的表面铁沉积、既往大出血，以及潜在脑病变或血管畸形。禁忌治疗的其他危险因素是使用抗凝药或抗血小板药(阿司匹林81mg/d除外)、出血性疾病或导致中枢神经系统出血风险增加的其他任何疾病。
aducanumab也不应用于有不稳定躯体疾病、不稳定精神疾病或妊娠/哺乳期的患者。
由于携带载脂蛋白E ε4(apolipoprotein E epsilon 4, APOE ε4)等位基因的患者副作用风险更高，医生还应与患者讨论是否在开始治疗前检查APOE等位基因状态。对于接受APOE基因分型的患者，在检测前应向患者及其家属提供遗传咨询。
用法用量：aducanumab通过静脉输注给药，每4周1次，通常在输液中心进行。
在开始治疗前，需近期(1年内)已行脑部MRI检查；在增加剂量期间，还需再行MRI检查。
●第1剂和第2剂(第0周和第4周)–以1小时静脉给予1mg/kg
●第3剂和第4剂(第8周和第16周)–以1小时静脉给予3 mg/kg
需行脑MRI检查后才可给予第5剂药物。
●第5剂和第6剂(第24周和第32周)–以1小时静脉给予6 mg/kg
需行脑MRI检查后才可给予第7剂药物。
●第7剂和后续给药(第36周和以后)–以1小时静脉给予10mg/kg
在给予第10剂药物前(给予3剂10mg/kg后)，可考虑选择行脑MRI来进行额外监测；对APOE ε4携带者应考虑这一点。
需行脑MRI检查后才可给予第12剂药物(第44周)。
如果患者漏掉3剂或更多，且患者和临床医生团队决定重新开始治疗，则应以比前一剂低一级的剂量重新开始调整。
尚无关于aducanumab疗程的明确指南。在患者进展为中度痴呆后，我们不会继续给药。未来的指南可能建议，一旦淀粉样蛋白PET呈阴性，就应停止治疗。
淀粉样蛋白相关影像异常
临床和神经影像学特征：临床试验报道，接受最大剂量aducanumab的患者中约40%出现淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)。携带APOE ε4等位基因的患者出现ARIA的风险更高。ARIA可见于治疗期间任何时候，但最常见于最初8剂药物治疗期间和/或在增加剂量时。
ARIA可表现为水肿形式(ARIA-E)和/或微出血形式(ARIA-H)。
ARIA-E特征是局灶性血管源性水肿伴液体衰减反转恢复(FLAIR)序列示高信号；其病理生理类似于可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。大多数ARIA-E患者(70%)无症状，但其余患者存在乏力、头痛、意识模糊、头晕、跌倒、视觉改变或恶心。ARIA-E可分为轻度、中度或重度 。
大多数(88%)患者的ARIA-E会逐渐缓解且无远期副作用；但部分患者会复发。
ARIA-H通常表现为微出血和/或表面铁沉积。在临床试验中，很少出现大出血(出血性脑卒中)。ARIA-H常常(但不一定)与ARIA-E同时出现于受累脑区。即使在稳定后，随访MRI仍可见微出血。
监测：需持续监测治疗相关不良反应(脑水肿和/或出血)。此处的监测推荐与提出的适当使用标准(类似于临床试验中的监测方法)一致；这与美国FDA的药品说明书略有不同。
临床评估：在剂量调整阶段，应监测患者有无提示治疗相关不良反应的临床症状，如头痛、意识模糊或局灶性神经系统表现(包括视觉障碍)。临床医生团队应在每次给药时进行认知测试来连续监测患者。
此外，由于ARIA的症状可能较细微，且患者可能无法报告自己的症状，我们推荐在aducanumab治疗全程，由指定家庭成员或朋友监测患者的临床变化。若无法做到，可选择由治疗团队进行远程认知评估，以监测认知状态。
MRI监测：在开始治疗前需行脑MRI，在给予第5剂、第7剂和第12剂前也需脑MRI评估可能的不良反应，尤其是ARIA。该指南与美国FDA说明书略有不同，但专家推荐如此，并类似于临床试验中的监测方法。
此外，若出现提示ARIA的症状(例如，头痛、意识模糊、局灶性神经系统表现)，应行脑MRI检查。
脑MRI序列应包括FLAIR、T2*、梯度回波序列(GRE)或磁敏感加权成像(SWI)，以及弥散加权成像(DWI)。所有随访脑扫描应在同一台扫描仪上进行，并采用相同的序列，以便能进行比较。
MRI必须由熟悉ARIA检测和报告的经验丰富的医生解读。ARIA可分为轻度、中度或重度。
处理：若脑MRI示ARIA，应对患者进行临床评估。
具有轻度MRI表现的无症状患者–无症状且具有轻度MRI改变的患者，在接受密切临床监测和每月1次MRI扫描的情况下，可继续使用aducanumab。然而，在ARIA-E缓解之前，即使患者没有症状，也不应增加aducanumab的剂量。
有症状的患者或有中至重度MRI表现的患者–对于中度或重度ARIA和/或任何程度ARIA症状的患者，应暂停aducanumab。
需每月随访1次MRI扫描，以确定在ARIA-E缓解且记录到所有出血稳定之后能否重新开始使用aducanumab。
疗效：临床试验已评估了aducanumab的疗效。虽然在降低脑淀粉样蛋白水平方面一致显示出强效作用，但观察到的临床终点获益很小且不一致，因此尚不能确定。
一项aducanumab剂量递增Ⅰb期试验纳入165例前驱性或轻度AD患者，通过淀粉样蛋白PET发现，淀粉样蛋白斑块显著减少，该作用具有剂量和时间依赖性。12个月后，近一半患者的淀粉样蛋白PET检查结果不再呈阳性。然而，通过临床评定量表仅观察到较小且不一致的临床效果。
随后两项安慰剂对照试验(EMERGE和ENGAGE)评估了AD所致MCI或AD所致极轻度痴呆的患者，这些患者的MMSE评分>24分、CDR评分为0.5且淀粉样蛋白PET检查结果呈阳性。这两项试验均在评估临床结局的计划无效分析后提前停止。做出该决定后进行了分析，其中包括在决定停止试验后收集的额外试验数据。两项临床试验均通过淀粉样蛋白PET检查发现了脑淀粉样蛋白水平显著降低；然而，美国FDA的数据分析显示，脑淀粉样蛋白水平降低与临床结局没有关联。
其中一项纳入1638例患者的研究(EMERGE)显示，相比安慰剂组，大剂量aducanumab治疗组相对于基线的临床减退更小，特别是第78周时CDR总分相对降低22%。绝对差值为0.39的临床意义不明。对其他3项预设的次要结局也显示出了小幅但具有统计学意义的益处。
另一项纳入1647例患者的研究(ENGAGE)显示，患者组之间的CDR总分没有差异，且在大多数次要结局上没有获益。
这些研究的全部结果尚未以同行评议的形式发表。
风险：aducanumab的不良反应包括ARIA，临床试验发现，使用最大剂量aducanumab治疗的患者中约40%出现了ARIA，尤其是在APOE ε4携带者中。
临床试验报道，1例患者出现了超敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹。
aducanumab组也比安慰剂组略微更常出现头痛、跌倒、腹泻和意识模糊。腹泻除外，这些可能为ARIA的症状。
临床试验中，多达0.6%的患者出现了aducanumab抗体，尚不确定这类抗体是否具有中和作用。
维生素E:我们认为维生素E(一次1000IU，一日2次)可用于轻至中度AD患者。虽然根据现有数据，维生素E能有效治疗AD的可信度有限，但两项研究中补充维生素E有极好的安全性和耐受性，并且AD患者普遍缺乏非常有效治疗，这抵消了上述局限性。使用维生素E的益处可能较小。
补充大剂量维生素E与全因死亡率增加和心血管疾病患者的心力衰竭有关，但研究结果不一致。然而，尚未在AD人群中验证这类关联；在VA研究中，与美金刚组、联合用药组或安慰剂组相比，2000IU/d维生素E组的年死亡率趋于更低。
总之，虽然两项较大型研究都存在一些问题，限制了维生素E能有效治疗AD这一结论的可信度，但是两项研究中补充维生素E有极好的安全性和耐受性，并且AD普遍缺乏有效治疗，这抵消了上述局限性。因此，我们认为维生素E(2000IU/d)可用于轻至中度AD患者。然而，维生素E的获益可能较小，并且美金刚联合治疗可能会抵消这种益处。
专家不推荐将维生素E用于AD的常规预防或者用于其他类型痴呆的预防或治疗。
司来吉兰：由于疗效证据十分有限，建议不对AD患者使用司来吉兰。
ADCS试验比较了维生素E、司来吉兰、两药合用与安慰剂。由于安慰剂组的基线MMSE评分较高，经统计学校正后发现，司来吉兰治疗组进展至结局的时间晚于安慰剂组(655日 vs 440日)。各组间的认知测试(包括MMSE和ADAS-Cog)结果相似。
5、未证实有益的治疗
在痴呆患者中已研究过许多其他治疗方法，但基本都是阴性结果。
雌激素替代治疗：目前尚无雌激素替代治疗对治疗或预防痴呆有益的证据。
在绝经后女性中开展的雌激素和AD研究集中于两个方面：一是雌激素预防痴呆发生的作用，二是雌激素治疗痴呆的潜在效果。这些研究基于雌激素增加脑血流、预防胆碱能神经元萎缩、减少氧化应激和调控神经生长因子作用的大量临床前证据。然而，大型随机试验现已显示，对无痴呆的65岁及以上女性使用雌激素加孕激素或单用雌激素的激素替代治疗(HRT)，可能增加发生痴呆的风险。
直到最近，大多数关于雌激素治疗AD的研究仍是非对照、非盲和短期研究。3项关于雌激素治疗AD的随机对照试验分别纳入42例、50例和120例女性，得出了相似的结果：与安慰剂相比，不同剂量和不同疗程的雌激素治疗并未改善患者的认知结局或功能结局。第4项试验报道了不同的结果：20例绝经后AD女性接受了相对大剂量的17-β雌二醇(透皮贴剂，0.1mg/d)或安慰剂治疗，活性治疗组的言语记忆、视觉记忆和注意力显著改善。
一篇meta分析发现，有绝经症状的女性使用雌激素替代治疗能改善言语记忆、警觉性、推理能力和运动速度，但其他认知功能无改善。在无症状的女性中未发现获益。
对于AD患者，雌激素似乎并不能增强胆碱酯酶抑制剂的作用。一项纳入117例女性的研究评估了卡巴拉汀加HRT(透皮雌二醇和口服黄体酮)的疗效，结果发现随机分至HRT组的女性无额外获益。
总之，我们目前没有发现对确诊痴呆患者开始HRT的证据，而且考虑到HRT用于痴呆一级预防的数据，HRT实际上可能有害。
抗炎药物：抗炎药物在治疗和预防AD中的作用仍在研究中。病理生理研究发现了淀粉样蛋白诱发的炎症反应伴小胶质细胞激活和细胞因子释放。此外，一些流行病学研究提示，使用非甾体类抗炎药(NSAID)和其他抗炎药能降低发生AD的比值比。
然而，临床试验并不支持这一治疗方法：除一项有关吲哚美辛的小型临床试验外，关于抗炎药物(包括萘普生、羟氯喹、双氯芬酸、罗非昔布和阿司匹林)的随机试验未发现这类药物对减缓AD患者的认知减退有益。而且，与对照组相比，治疗组患者中不良事件更常见。
特别是，长期使用环氧合酶2(COX-2)抑制剂罗非昔布可增加心血管事件风险，该问题可能是COX-2抑制剂这一类药物的效应(即类效应)。此外，一项安慰剂对照的AD预防试验对比了塞来昔布与萘普生，该试验在2004年12月暂停，原因是一项无关的结肠息肉预防试验发现使用塞来昔布的患者心血管事件发生率增加；但是，使用萘普生钠的受试者也有心血管事件发生率增加。
银杏制剂 ：一篇关于银杏制剂治疗认知损害和痴呆的系统评价得出结论认为，银杏虽然安全，但获益证据不一致且说服力不足。尚无后续研究改变这一结论。由于疗效存在疑问，且缺乏相关规定，包括草本提取物用法用量和成分含量有差异，所以我们不提倡使用银杏制剂。
膳食补充剂：
B族维生素：已在AD患者中研究了补充B族维生素的效果，特别是参与同型半胱氨酸代谢的B族维生素，希望其能在预防或减缓AD进展方面显示出疗效。一项为期18个月、纳入340例轻至中度AD患者的随机试验发现，大剂量复合维生素B补充剂(叶酸、维生素B6和维生素B12)对认知指标没有有益影响。
ω-3脂肪酸：观察性研究提示，膳食摄入鱼类和ω-3脂肪酸可能与痴呆风险较低相关。
然而，临床试验尚不支持ω-3脂肪酸补充剂对AD的治疗作用
患者的注意事项
原文参考：
UPTODATE:Topic 5071 Version 39.0.zh-Hans.1.0
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往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
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