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4个靶点,12个药物,B细胞清除策略药物的新机会?

医药局中人 BiG生物创新社
2024-10-14

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医药局中人 · 11期 


产生自身抗体的自身反应性B细胞是自身免疫性疾病的主要发病基础,因而B细胞清除(B cell depletion,BCD)成为主要的治疗策略,诞生了包括Rituximab(CD20抗体)在内的经典药物。 后来研究发现一些T细胞依赖自身免疫性疾病,对于BCD策略也敏感,原因是B细胞除了直接产生致病的自身免疫性抗体,其他功能如细胞因子释放,抗原递呈激活自身反应性T细胞,产生病理改变。

自身反应性B细胞的致病机理(文献1)

B细胞清除药物靶点及药物

 


B细胞清除策略,是利用靶向B细胞特异性抗原抗体,与B细胞结合,通过ADCC或者CDC作用,介导B细胞裂解,从而清除B细胞的策略。个别药物通过靶向B细胞存活需要的细胞因子,如BAFF,诱导B细胞凋亡,达到清除目的。

靶点为B细胞表面抗原,包括CD19(B细胞全生命周期表达),CD20(Pro-B和浆细胞不表达),CD38(浆母细胞,浆细胞表达),CD138(浆细胞表达)等。


B细胞发育及表面抗原(文献2)



1

CD20单克隆抗体



1.1 Roche手握三代CD20抗体


第一代Rituximab

Roche的Rituximab(利妥昔单抗)绝对是BCD药物的优秀代表。鼠-人嵌合体抗体,是第一代CD20抗体,至今依然是重磅药物。


Rituximab结合CD20,再通过ADCC或者CDC作用,裂解B细胞。已被批准用于天疱疮,风湿性关节炎等自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤。Off-label用于系统性红斑狼疮和多发性硬化症。

 

第二代Ocrelizumab

商品名Ocrevus,奥瑞珠单抗,也来自于Roche,一种人源化的抗CD20单克隆抗体,属于第二代BCD药物。于2017年被批准用于治疗多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)。开始off-label用于SLE,但因为副作用,已经停止了SLE和RA的临床试验。

 

第三代Obinutuzumab

商品名GAZYVA,阿托珠单抗,来自于Roche/Genentech。技术上做了糖工程改造,降低Fc岩藻糖,与FcγRIII结合增强,有更强ADCC活性,称之为第三代BCD药物。目前主要批准用于B细胞恶性肿瘤。


两项狼疮性肾炎临床试验在进行。


NCT04221477,Phase3 狼疮性肾炎。Study To Evaluate The Efficacy And Safety Of Obinutuzumab InPatients With ISN/RPS 2003 Class III Or IV Lupus Nephritis (REGENCY)NCT04221477,Phase2 狼疮性肾炎。A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Obinutuzumab ComparedWith Placebo in Participants With Lupus Nephritis (LN)

 


1.2 其他CD20抗体


Ofatumumab

奥法木单抗,第一个全人源CD20单抗,由Genmab开发并授权给GSK,2015年12月GSK将该药物的所有适应症权利出售给了诺华。GSK适应症开发主要以B细胞恶性肿瘤为主。


自身免疫性疾病,早期GSK开展的风湿性关节炎临床试验,因为其商业布局已经终止(NCT00611455 Phase3)。


转给诺华后,诺华主要开发多发性硬化症的适应症,2期完成,3期进行中(NCT04486716,NCT04353492,Phase3)。诺华已经提交了BLA申请。

 

Veltuzumab

维妥珠单抗,由Immunomedics开发,风湿性关节炎临床试验已经终止。在研的适应症包括非霍奇金氏淋巴瘤,CLL,免疫性血小板减少症等。2015年,FDA授予维妥珠单抗在免疫性血小板减少症领域孤儿药的资格。

 

Ublituximab

TG-1101,由TG Therapeutics开发的第三代BCD药物,新型糖工程化抗CD20单克隆抗体(P247/A339Q突变)。在进行多个多发性硬化症的临床研究(NCT03381170, NCT04130997, NCT03277261, NCT03277248)

 

Ocaratuzumab

研发代码AME-133v由Mentrik Biotech/Eli Lilly开发(从Eli Lilly获得LY2469298),其官网显示开展了风湿性关节炎1期临床。

 

2

CD19单克隆抗体



2.1 Inebilizumab


商品名:Uplizna,Medimmune研发代码MEDI-551, Viela Bio公司(由原Medimmune拆分)开发,豪森引入中国权益。
视神经脊髓炎和视神经脊髓炎频谱紊乱(NCT02200770,Phase2/3);重症肌无力(NCT04524273,Phase3);IgG4相关疾病(NCT04540497Phase3);自身免疫性脑炎(NCT04372615 Phase2)。视神经脊髓炎已获FDA批准。

2.2 MDX-1342


Bristol-MyersSquibb,2013年Phase1 类风湿性关节炎(NCT00639834)结束后,未继续开发。

2.3 Tafasitamab


(MOR208,XmAb5574),Xencor公司研发,MrophoSys获得开发许可。主要开发B细胞恶性肿瘤,未见自身免疫性疾病临床试验开展。

3

 CD38单克隆抗体



Daratumumab


商品名,Darzalex,达雷木单抗,Janssen开发,获批多发性骨髓瘤,自身免疫相关疾病临床:POEMS综合症(NCT04396496 Phase2);阿尔兹海默症(NCT04070378 Phse2) 

4

BAFF单克隆抗体



Belimumab


商品名:Benlysta,贝利木单抗,GSK开发,靶向B细胞激活因子BAFF,促进B细胞凋亡。批准用于系统性红斑狼疮。

 


国内概况

 


国内药物开发主要是利妥昔单抗生物类似药,目前有十多家在临床阶段

复宏汉霖的汉利康®(国药准字S20201002)和信达生物达伯华®(英文商标:HALPRYZA®,国药准字S20200022)已经批准上市。汉利康的类风湿性关节炎3期临床在进行。


结语


B细胞清除策略的药物,主要适应症还是B细胞恶性肿瘤,如多发性骨髓瘤,淋巴瘤等。在自身免疫性疾病的适应症开发,已经由多个药物在进行,有些已获批。但是国内主要还是利妥昔单抗的生物仿制药,创新药物,尤其是Fc段糖基改造的药物,还很少。坐拥B细胞恶性肿瘤和自身免疫病两个大的适应症,还是有一些机会的。



BiG专栏作者


医药局中人  混迹体外诊断,生物制药十数年,渴求疾病诊疗突破,终生愿做医药局中人。



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 参考文献



  1. Samuel J S Rubin et al,B cell checkpoints in autoimmune rheumatic diseases,Nat Rev Rheumatol. 2019 May;15(5):303-315
  2. Joseph J. Sabatino Jr,B cells in autoimmune and neurodegenerativecentral nervous system diseases,Nature ReviewsNeuroscience,2019
  3. Jennifer L Barnas et al,B cell targeted therapies in autoimmune disease,Current Opinion in Immunology 2019, 61:92–99
  4. Gomez Mendez LM, et al: Peripheral bloodB cell depletion after rituximab and complete response in lupus nephritis. ClinJ Am Soc Nephrol 2018, 13:1502-150




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