五位大咖谈IO｜单抗/ADC赛道，新靶点如何困境突围？
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可实际上人类基因组已经有两三万的基因Map出来，但是现在真正用到的不到10%，真正在开发的靶标更是不到2000个，所以单抗仍有非常大的空间。
随着技术的发展，ADC作为抗体药研发的又一热门，除了HER2、TROP-2、c-Met、B7-H3/CD276、CD38等靶点扎堆，差异化竞争、新靶点如何突围也尤为重要。
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钱雪明：肿瘤领域里面，真正Validated的靶标并不太多，除了PD1、Her2、BCMA、CD19，CD20等等，还有什么可以研究的靶标？通过什么Approach选择靶标以及如何设计一个分子？
卢宏韬： 抗体药在肿瘤领域的应用还是非常好的，成药性也是最大的。
个人觉得目前的这些靶点已经不少了，但对新药开发可能还需要更多的靶点，仅就成药性来说，这些靶点都非常好，都成药了。至于说有没有更好的靶点，怎么做，每个公司的策略都是不一样的。像罗氏这样做了许多Early discovery的工作，国内不知道多少公司有精力和资源去做类似这样的早期基础研究。
魏紫萍： Linker和毒素对于一个好的ADC分子设计至关重要，现有的这些靶点，还有非常多改进开发的空间，大家也在不断的从临床中学习新的东西。
对于ADC药物来说，我们公司选择靶点主要有三个方向。第一个，已经有ADC成药的靶点，可以做Best in class。第二个，抗体和/或小分子有成药的，但ADC并没有成药的。第三个，选择新靶点。
Linker和毒素对于一个好的ADC分子设计至关重要，现有的这些靶点，还有非常多改进开发的空间，大家也在不断的从临床中学习新的东西。
田文志： 我会先关注一个靶点是表达在Tumor cell 还是Immune cell。如果表达在Tumor cell，会设计得大胆一点，Fc带有效应功能。并且关注配体表达在哪个细胞以及配体导致的生物学活性。
如果靶点表达在Immune cell，则需要考量配体的数量。比如PD1，只有一个配体，就可以设计一个PD1的抗体；对LAG3来说，有四个配体，需要考虑选择阻断与哪一个配体结合的抗体，那不如设计一个LAG3-fusion protein，可以阻断所有配体的结合。实际上LAG3-fusion protein已经在临床上表现出的效果比LAG3抗体好很多了。针对怎么选择靶点，如何设计分子，需要对靶点和不同配体的Biology做非常深入的了解。
沈月雷： 我们公司选择的靶点都是为十年以后做的事情做准备，所以会避免一些赛道拥挤的靶点。
有一个方向是选择药效好，但是目前毒性比较大的抗体靶点，比如4-1BB，大家都期望能筛选到一个药效好，但是没有毒性的抗体。很多人都知道罗氏的4-1BB抗体有较强的肝毒性，这个抗体在我们开发的4-1BB人源化小鼠中也同样表现出了非常强的肝毒性，但我们也找到了一个非常好的抗体，即使提高十倍、二十倍的剂量都没有明显的肝毒性。除此之外，我们也发现一些新靶点，希望能尽快把这些靶点的抗体做出来，并且找到模型去验证这些抗体是否真正能够抑制肿瘤。
钱雪明：对于临床上还未验证过的靶标，需要关注哪些靶标相关的Biology？在确定某一个靶标立项的时候，需要做哪些工作?
魏紫萍： 做一个ADC分子从靶标的评估上来说，首先要看MOA。即使是成熟的、临床上已经验证过的分子，也可以做一些优化，比如内吞，亲和力，Fc改造。对于没有验证过的靶标，机理方面会做得更多，比如通过一些动物实验探究潜在的风险。除此之外，转化医学、PK、PD各方面都要考虑到。
沈月雷： 做药的底层逻辑是安全有效，验证是否有效会用到人源化的小鼠，但实际上小鼠和人存在很多Gap。
为弥补这个GAP，今年我们开始着手建立一个宠物转化医学平台，准备收集带有肿瘤的老年犬，进行转化医学研究。犬的寿命大概十五年，十岁的狗相当于老年狗。据统计十岁的狗有30%以上患有肿瘤，60%的狗死于肿瘤，也就是说十到十五岁的狗有30%-60%患有肿瘤，所以宠物狗是一个很好的肿瘤药物评价模型。我们现在的方法是不去预设一个靶点是好还是不好，而是等我们得到抗体后，先用老鼠模型初筛，然后在狗的自发肿瘤模型上验证是否可以把药效重复出来，如果无效，这个项目就不会继续推进，以节省临床资源。
我们公司的底层逻辑是，必须在动物上有效，才考虑后续的实验。
田文志： 我的观点也是概念验证的工作要做动物实验。确定靶点活性的情况下，先不做太多的In vitro 实验，在动物水平上验证有没有药效，如果有效的话再回过头来做机理方面的工作。
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钱雪明：选择新的项目的时候，如何布局？选择什么Pathway？
田文志： 肿瘤微环境里有Tumor cell、Immune cell、Cytokine、CAF(Cancer Associated Fibroblast)等等，当选择一个靶点的时候，会读许多文献，确定它与周围肿瘤微环境里其他组分的相互关系。
具体地，我们做得比较多的是CD47，围绕CD47开发了一系列的BsAb，因为考虑到在肿瘤微环境里，巨噬细胞的数量通常是T细胞的两倍，激活巨噬细胞一方面可以直接攻击肿瘤，同时巨噬细胞又是Professional APC细胞，可以把抗原呈递给T cell，会有一个持久的抗肿瘤免疫放大效应。基于此，公司后续有一些靶点也会是和巨噬细胞相关的。
卢宏韬： 科望主要Focus myeloid cells（髓系细胞）。我的观点是T细胞的许多重要靶点已经找到，也已经做得差不多了。肿瘤微环境里实际50%以上都是myeloid细胞，Myeloid derived suppressor cells（髓系来源的免疫抑制细胞）和tumor associated macrophage（肿瘤相关巨噬细胞）是两群最重要的免疫抑制细胞群，只有改变了这两个细胞群，T细胞才能发挥更好的作用。
所以我认为下一个IO的突破，是会来自于myeloid cells。
除此，我们也重点布局NK细胞。实际上对肿瘤起主要杀伤作用的三群细胞，CD8 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞，都有自己的primary checkpoint,如果能够找到这些Primary checkpoint，激活这些细胞，就能更好的调动免疫系统。
钱雪明：Depleting（耗竭）Treg会是一个Effective approach 吗？
卢宏韬： Treg是免疫系统里一个重要的抑制剂，应该尽量抑制它的功能。但是有的肿瘤里面Treg 表达比较多，有的比较少，所以这是一个Tumor type specific的问题。
田文志： 有两个抗体可以相互印证。一个是BMS的Ipilimumab，是IgG1形式。一个是AZ的Tremelimumab，是IgG2形式，至今有8个晚期临床试验都失败了。它们都有CTLA-4 blocking activity，我个人认为Tremelimumab失败是由于选择了IgG2亚型，没有好的ADCC、ADCP效果。所以说Treg细胞的depleting是很重要的。
钱雪明：单抗药物可能只在很少的一部分人群中有效，所以生物标志物(biomarker)是非常重要的。那在开发单抗的同时，会平行开发伴随诊断CDX（Companion Diagnostics）吗？
魏紫萍： 对于靶向治疗，CDX可以提高药物治疗的成功率。如果一个抗原在人群中的表达低于50%，是需要通过CDX筛选人群的。
田文志： 个人认为这个工作是一定要做的。我们目前是在和医院合作，希望找到一些CD47敏感的biomarker。
卢宏韬： CDX的重要性毋庸置疑。问题在于大部分情况下，特别是IO的靶点，目前还没有biomarker，需要做许多探索性工作，周期是非常长的。CDX是一定要做的，但有时很难和药物同时做出来，有可能在药物上市之后才能找到好的biomarker。
沈月雷： 我们目前没有做，但是我们有计划通过宠物去做。比如肺癌狗模型，分析有效的和无效的动物间的差别，找到biomarker。
钱雪明：单抗药物如何实现在肿瘤治疗领域的突破？
卢宏韬： 一个单抗想要达到像PD1这样的Single agent activity还是挺难的。最终还是要通过Combination（联用）或者双抗实现突破。
田文志： 我也认为双抗是一个主要的发展方向，也一直在这方面努力。
魏紫萍： ADC药物的开发非常复杂，各个方面都要做得成功需要大家共同的努力。
沈月雷： 我们还是在单抗方面发力，期望通过“千鼠万抗”的计划找到新的靶点、新的单抗。