[新年吃生瓜]Omicron的毒力之谜

大家新年好！

话说一个月之前，

2021年12月1日，

Omicron刚刚冒头不到10天的关头上，

各国突然不约而同冒出来这么一种奇怪论调~

——请品鉴：

• Omicron感染者“均为无症状”；

• Omicron感染者“症状轻微”；

• 以及，由此引申出来的，Omicron毒力减弱、不足为惧；
  

• 再以及，由此继续引申出来的，新冠病毒毒力正在减弱，逐渐流感化，大流行即将结束。

呵呵，

这未免也太心急了吧？

一种新发病原体，

刚刚发现才一周，

加上隐匿流行期，

最多也就面世一个月出头，

大伙儿居然就开始头头是道地讨论无症状比例、症状程度，毒力强弱，

甚至毒力演化路径……

这是一种怎样的抢跑精神？

虽然咱当时并不知道以上问题的答案~

（当然了，还是发现了一丢丢蛛丝马迹，以后有机会再说）

但为了抵制这股子歪风，

所以咱斗胆冒头回复了一句——

一个月之后回头再吃瓜~

请见这里：[Omicron]请各位稍安勿躁，不要抢跑……

转眼之间，一个月就到了……

可惜实锤数据还是不算特别足，

但既然海口已经夸出去了，

咱还是如约来吃一口，

这个半生不熟的瓜吧。

哦对了，之前说要截图打脸来着，

图倒是截了不少，

但转念一想吧，

打脸还是算了，不好玩~

毕竟大部分被截图的，

其实只是些人云亦云的转发党而已，

这些脸，打不打都没啥意思~

而真正在新毒株冒头一周就强势操纵舆论方向的元凶，

咱又惹不起……

所以还是跳过喜闻乐见的打脸环节吧，

咱直接摆数据讲道理。

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一、【感染者均为无症状或症状轻微】论是什么鬼？

这个说法来自ECDC，

但其实ECDC也不算造谣……

因为他们说这话时，

明确了对象范围，

他们针对的是截止2021年12月1日发现的42位欧洲输入病例。

这点完全完全不奇怪。

因为在2021年12月份，

地球上随便哪个国家随机选取42位随便感染什么变异株的输入病例，

结果都大概率是“无症状或症状轻微”……

这一点是“输入病例”这一群体的特征决定的~

不过奇怪的是，

各大主媒和自媒体纷纷针对ECDC的这句话尽情发挥演绎，

传着传着就变成了“Omicron感染者均为无症状或症状轻微”……

那么事实如何呢？

其实之前咱已经偷偷抢过跑了~

请看这里：[搬运工]奥斯陆报告；

还有这里：[变异毒株]2021年12月25日，Omicron最新情况汇总（简短版）

以及这里：[变异毒株]2021年12月10日，Omicron最新情况汇总

简而言之，上面三个链接里面，

分别有奥斯陆大学、法罗群岛大学以及斯坦伦博斯大学三个机构，

各自针对当地发生的聚集性感染事件的案例报道，

其中详细涉及了各自的无症状比例和症状严重程度。

——请首先品鉴：

↑ 以上是挪威奥斯陆某聚集性感染事件，其中：

• 共81人（73%）感染Omicron变异株；
  

• 感染者中位数年龄36岁；
  

• 98%感染者已完全接种；
  

• 80（99%）位感染者出现症状，具体症状见上表；
  

• 74位感染者 (91%) 报告了至少三种症状；

• 症状严重程度分级（1-5级）：3级症状42%  ；4级症状 11%。

——请再品鉴：

↑ 以上是法罗群岛某聚集性感染事件，其中：

• 共21人感染Omicron变异株；

• 感染者中位数年龄45岁；
  

• 所有人都已接种三针BNT疫苗；

• 100%全部有症状（具体见上表）；
  

• 平均每位感染者报告6种以上症状；

• 症状严重程度分级（1-3级）详见上表。

——以及，请继续品鉴：

↑ 以上是南非西开普省最早确诊的七位已接种三针疫苗的感染者，其中：

• 共7人感染Omicron变异株；

• 感染者年龄在26-39岁之间；

• 所有人都没有基础病；
  

• 所有人都已接种三针疫苗；

• 100%全部有症状（具体见上表）；
  

• 感染者均报告多种症状（具体见上表）。

所以情况就是这么个情况，

什么“无症状”，

什么“症状轻微”，

不过是幻觉罢了。

症状都摆在各个case report里呢，

就看媒体报不报道了~

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二、【毒力减弱】论又是什么鬼？

相比无症状或者症状轻微的论调，

毒力减弱的说法显得更具有迷惑性。

因为一个方面，

确实在南非、英国和丹麦等疫情严重的地方都观察到一个趋势，

即Omicron感染者的入院比例和病死率都明显减少；

——比如说，南非，请品鉴：

↑ 上图横轴上方的蓝色面积图是新增确诊人数，

横轴下方的红色面积图则是新增死亡人数。

明显可以看出，

从第三波到第四波，

新增确诊在暴涨，

新增死亡却在暴跌。

是不是很乐观？

另外一个方面呢，

各个体外试验和动物模型试验都证明Omicron的肺部复制效率明显降低。

——请再品鉴：

不少朋友觉着，

亲眼所见的数字，

总该不会骗人了吧？

而且多个巨咖都得出相似的研究结论，

总该足够说明问题了吧？

然而很可惜，

亲眼看见的数字还真的会骗人。

（至少也是让真相变得模糊不清）

巨咖们在“培养皿”和“动物模型”里做出的发现，

也不一定能够外推到人类社会，

而且说不定还有其他深层原因（后面细说）~

在正式开始八卦之前，

咱得约定一些个术语~

推上和FB上大伙儿都在说“mild”，

国内经常用的说法则是“温和”、“纸老虎”之类的，

以上概念都太宽泛，

容易产生歧义。

病毒学的黑话里面，

要判断某个变异株是不是Mild，

相关的概念应该是“毒力”（virulence）。

——掉个书袋，请品鉴：

↑ 请见病毒学本科教材《Viral Pathogenesis》（病毒致病机制）2006版第七章第81页处。

翻译成人话：

病毒毒力（或致病性）指的是病毒在宿主体内引起疾病的能力。

由于某种病毒的不同变异株可能表现出不同程度的疾病严重程度，

因此病毒毒力是研究疾病模式的重要考虑因素。

此外，深入了解病毒毒力还具有重要的实际意义，

因为病毒的无毒或减毒变异株通常可以作为活疫苗使用。

例如天花、脊灰、麻疹和黄热病等案例。

毒力的表型（Phenotype）取决于许多变量，

包括病毒株系、感染路径、病毒暴露量；

还包括宿主的物种、年龄和遗传易感性等。

——或者换成人话来说：

总之，

毒力的衡量方式有很多，

比如说在微观层面，

可以做斑块测定（plaque assay），

然后观测致细胞病变效应（cytopathic effect）；

而在宏观层面上，

上一节提到的感染者中发病比例，

其实刚好是个很常用的毒力衡量指标~

但各位现在关心的显然不是啥无症状感染者比例，

（而是血流成河……）

所以还是换个衡量指标得了~

鉴于目前全球大多数地方对的入院门槛，

多少有那么一点共同之处，

咱也可以变通一下，

通过比较入院风险（hazard ratios for hospitalisation），

来间接衡量毒力。

不过各位显然已经在很多地方看到了，

比如南非/英国/丹麦等，
确诊病例入院率（CHR）纷纷创下新低，

这到底是怎么回事呢？

其实吧，

之前咱搬运的那份帝国理工学院的报告，

已经算得上是一次小小的抢跑了……

请看这里：[搬运工]伦敦报告

顺便解释一嘴，

同类型的研究已经好几个了

为啥咱总是爱提Ferguson老师那个版本呢？

原因很简单~

——一图秒懂：

↑ Ferguson老师他们把混杂因子控制得最全面呗，摊手~

总之，在上次Ferguson老师版本里头，

他们之所以观察到，

Omicron相对于Delta，

出现了入院风险比明显降低的情况，

主要原因在于，

这两种变异株的感染者分野非常明显：

• Omicron更倾向于造成重复感染和突破性感染，

• 而Delta则更倾向于感染没有免疫保护的人群。

所以Ferguson老师得出的结论是，

既往感染史和接种疫苗提供的免疫保护，

可以降低55~70%左右的入院风险比，

而Omicron内生的风险比（intrinsic hazard ratios），

则只降了0~30%。

而且吧，

其实直接比较Omicron和Delta的毒力，

这种骚操作本身就不严谨。

比如牛津大佬Katzourakis老师就机智地指出：

• Delta的直接祖先是B.1，

• Omicron的直接祖先是B.1.1，

• Delta和Omicron在演化树上没有亲缘关系，

• 或者说，Omicron它根本就不是由Delta演化出来的。

——请品鉴：

↑ 以上是各主要变异株的无根演化树，

大红色的Omicron出现在演化树7点钟方向；

黄色系的Delta大家族则独占演化树5点钟方向；

两家早在2020年3月份前就分家了，

从此再无瓜葛。

所以呢，

按照Katzourakis老师的意思，

直接比较Omicron和Delta的毒力，

完全不能说明新冠病毒的毒力演化路径。

而想要搞清楚新冠病毒的毒力演化规律，

应该分别比较Delta对B.1的毒力，

以及Omicron对B.1.1的毒力；

要么也可以比较B.1.1各个直接后代的毒力，

比如Omicron对Alpha。

最后当然还可以比较各变异株相对于原始株的毒力。

而根据上面Ferguson老师的测算，

Omicron的内生毒力（以入院风险衡量）要比Delta低0~30%左右，

同时，根据之前众多老师的一致结论，

Alpha的内生毒力要比Delta低一倍左右，

B.1.1的内生毒力又要比Alpha低60%左右~

所以四舍五入换算一下，

就整个毒力演化路径而言，

Omicron的毒力：

• 比原始株更高，

• 比最近祖先B.1.1也更高，

• 比同辈Alpha还是更高，

• 比八竿子打不到一块儿的大表哥Delta则略低0~30%左右。

所以很可惜，

新冠病毒的毒力演化规律并没有发生转向，

还是在越变越强~

摊手~

但这样的说法，

可能还是不够直接解释南非等地入院风险降低的表面现象，

但没有关系，

咱继续八卦~

首先，在疫情大流行持续两年时间之后，

作为宿主群体的人类，

免疫水平已经和最开始有了显著区别，

所以毒力更高的变异株，

对应的入院比例更低、病死率也更低，

这本来就是正常情况。

——还是以英国为例：

↑ 上图从左到右从上到下分别是英国的新增确诊人数、新增入院人数、新增ICU人数和新增死亡人数；

绿色高亮部分是Alpha流行期；

黄色高亮部分则是Delta流行期。

明显可见，

Delta流行期的入院风险比、ICU风险比和病死率，

全部都明显低于Alpha流行期。

或者用数字来说话,

2020年12月1日到2021年3月1日期间（Alpha流行期），

英国一共确诊2555091例，

一共入院219335人次，折合入院率8.6%（设入院滞后期7天）；

一共死亡58590人，折合病死率2.3%（设死亡滞后期21天）；

2021年7月1日到10月1日期间（Delta流行期），

英国一共确诊3047992例，

一共入院77144人次，折合入院率2.5%（设入院滞后期7天）；

一共死亡10446人，折合病死率0.34%（设死亡滞后期21天）。

看起来Alpha的战绩似乎全面碾压Delta对不对？

但我们都知道，

真实情况刚好相反，

Delta毒力反而甩了Alpha八条街~

或者具体来说

Delta的内生毒力，

不管以入院风险比、重症风险比还是病死率衡量，

都比Alpha高很大一截。

——比如说，请品鉴：

↑ 以上是华盛顿州卫生署对该地区2.3万病例的回顾性分析结果，

控制了各种混杂因素之后，

Alpha相对于原始株的入院风险比=1.61, 95% CI 1.28-2.03；

Delta相对于原始株的入院风险比=2.35, 95% CI 1.72-3.22。

那么为啥就没人质疑Delta的毒力呢？

原因很简单，

Delta在英国之外的地方展现过恐怖实力，

大家亲眼看到过血流成河，

所以纷纷选择闭嘴而已~

所以问题就来了，

Omicron有没有展现过实力？

或者说，

在全世界人口中的大多数，

已经通过既往感染或接种疫苗（或双管齐下），

大范围获得预存免疫力的年代，

Omicron还有没有展现实力的场地？

答案显然是焦虑的……

这个世界上，

始终有一部分人没法得到充足的保护力。

• 比如说5岁以下的儿童，

• 再比如说少数免疫功能缺陷人群，

• 以及少数没法接种疫苗的人群等。

下面就以5岁以下儿童为例。

咱先看看柳叶刀三天前刚刚收入的南非NICD某paper，

专门研究南非豪登省第四波爆发（Omicron），

相对于前面两波（Delta和Beta），

入院病例的临床重症风险。
可以说是非常贴合主题了。

——请品鉴：

↑ 如上表，

对比第二波（Beta为主）、第三波（Delta为主）和第四波（Omicron为主），

入院率分别为18.9%、13.7%和4.9%；

院内病死率则分别为24.3%、24.2%和5.8%。

差距不可谓不明显。

但是呢，

咱稍微转换一下视角，

看看0-19岁年龄组，

入院率变成了7.1%、3.8%和6.1%；

院内病死率则分别为2.0%、1.9%和1.3%。

差距是不是一下子就大幅缩小了？

并且吧，虽然0-19岁这个年龄组相对接种比例较低，

但预存免疫力可能一点都不低~

毕竟根据南非官宣，

第三波时全民罹患率高达七成（其实低估了），

就算小朋友更受保护，罹患率略低一丢丢（并没有），

但盲猜有五成的既往感染预存免疫力，

应该不算夸张吧？

更重要的是，

Lancet这个paper还只提到了0-19岁年龄组，

这其实也是个大箩筐，

啥都能往里面装~

用膝盖想都想得到，

0-5岁、5-12岁和12岁以上的预存免疫力，

完全不在一个频道。

就比如说这篇预印本自己提到，

0-19岁有5.8%的接种比例。

可是南非12岁以下根本就没法接种……

所以这5.8%都是怎么分布的？

嗯嗯嗯？

下面咱来看另一篇NICD的预印本~

——请品鉴：

↑ 这次NICD终于提到一嘴谈到5岁以下年龄组的惨况了~

（但信息也不够多）

简单来说，截止2021年12月4日，在南非豪登省Tshwane地区：

• 0-18岁年龄组一共6287人确诊；

• 其中一共462例入院（占比7.2%）；

• 该年龄组占了总入院病例的18%；

• 其中62%属于0-4岁年龄段；

• 25%的入院儿童需吸氧；

• 6%的入院儿童需机械通气；

• 0.9%的入院儿童死亡。

呵呵~各位如果有八卦精神的话，

不妨去查一查南非豪登省年龄构成，

然后估算一个0-4岁年龄段的入院率、吸氧率、机械通气率，以及病死率。

包你们大开眼界。

或者咱也可以直接吃现成的瓜，

下图同样来自于NICD，

——一图秒懂，请品鉴（可能需要点开大图）：

↑ 上图左边是南非19岁以下，各细分年龄段的入院人数，

右边则是同年龄段同期的确诊人数。

注意蓝色的1岁以下年龄段和黑色的1-4岁年龄段呗~

看不清？

别急啊~

——元芳，拿放大镜来：

↑ 确诊人数

↑ 入院人数

呵呵！

所以各位你们明白了吧，

你们看到Omicron入院风险低，

这才是正常情况，

这证明你们打的疫苗（以及之前中的招），

还在切实发挥保狗命的作用~

只不过呢，

在疫苗（和既往感染）暂时保护不到的角落，

新冠还是你们认识的那个新冠~

惊不惊喜意不意外？

而且吧，

南非并不是特例。

全球多个Omicron流行率较高的地方，

都出现了低龄儿童入院风险比居高不下的惨况。

——比如，美国纽约0-18岁入院和ICU人数：

或者说，

更直观的是纽约的相关新闻报道~

——请品鉴：

——全美则是这个造型：

↑ 截止2021年12月18日美国儿童入院人数

——英国：

↑ 截止2021年12月26日英格兰儿童入院人数（黄色曲线），

作为对比，橙色的面积图则是上上一波Alpha爆发期间的造型。

——英国的最新更新（来不及作图了）：

↑ 截止2021年12月28日，英格兰0-5岁年龄段入院人数，

一个月时间翻了6倍可还行？

——还有法国：

↑ 截止2021年12月27日法国0-9岁儿童入院人数

——以及，更吓人的：

↑ 截止2021年12月27日法国0-9岁儿童PICU人数

——最后，加拿大魁北克：

↑ 截止2021年12月31日

所以咯，归根结底，

为啥南非/英国全年龄组入院数据还能看，

归根结底是因为打疫苗保狗命，

以及之前已经死麻了~

在没打疫苗，以及没有死麻的年龄段，

两年以来的老套路，

还是在重演~

更大的问题在于，

市面上并不是只有低龄儿童才缺乏足够免疫保护，

就目前的数据来说，

某些前期防疫表现相对较好，

以至于既往感染水平较低的国家。

哪怕接种率已然突破天际，

情况照样不太乐观~

比如说，

两针接种率72%，三针接种率26%的挪威，

到了Omicron时代，

入院率和病死率居然没能随大流下跌~

——请对比上边儿南非那张图一起品鉴啊：

再说了，挪威不是孤例，

咱再品鉴品鉴西班牙呗~

——请看：

↑ 老规矩，从左到右从上到下分别是新增确诊、新增入院、新增ICU，以及新增死亡。

绿色=西班牙，

蓝色则是随手抓过来当对照的英国~

惊不惊喜意不意外？

——或者换个角度继续品鉴：

全欧防疫标兵西班牙，

一骑绝尘

所以情况就是这么个情况，

Omicron在南非的成年人范围内，

入院风险不高，病死率更低，

但这不等于在地球上所有地方/对所有人，

入院风险都不高，病死率都低。

毕竟，南非和英国这类英雄国度，

依靠全体国民英勇无畏的肉身抗疫，

既往感染+疫苗垒起来的免疫力已然高耸~

但是吧，

恕咱直言，

可能并不是每个地方都有这种优越条件。

顺便补充一句，

看完上面Delta和Omicron纷纷病死率跳水的场面

各位是不是觉着，

打完疫苗之后就可以高枕无忧了？

那么就请各位重温一下马立克氏病毒和养鸡场的故事呗~

请看这里：[老文新发]所以，传染病真的一定会越传播越弱鸡吗？

摊手~

---

三、【新冠流感化】又是什么鬼？

上面咱已经看到了，

Omicron的毒力相对于演化树上的直接祖先们而言，

并没有减弱，反而略有增强~

并且对于预存免疫力薄弱的环节，

杀伤力仍然在持续体现。

所以其实所谓“新冠流感化”的说法，

已然不攻自破了。

但这还没完，

咱不妨假设一下，

万一Omicron真的是减毒毒株的话，

是不是真的能够变身活疫苗，

一举终结大流行？

很遗憾，

还是不行~

请看这里：[含焦量10.0]扶上马，送一程，病毒也要搞共存

以及这里：[勘误重发]论，丧事喜报的艺术（顺便加点料）

以上两个链接总结一下就是，

各种迹象显示，

Omicron已然完成血清表型分化，

已经是一种全新的、独立的血清型了。

Omicron的毒力是高还是低，

跟其他血清型毫无关系。

至于其他血清型，

会不会照着躺平党们写好的剧本走呢？

——今天新鲜出炉的例子，请品鉴：

↑ 在Omicron之后，于11月底全新面世的B.1.640.2变异株，

一出场就刷出了67位感染者全体入院，

且全部中症/重症的残暴记录……

——请品鉴：

那么B.1.640家族和Omcron家族会不会相互取代呢？

对不起，各位躺平党们，

你们可能又要失望了~

——请看：

↑ 紫色的曲线就是正在法国暗搓搓刷市占率的B.1.640家族~

呵呵…

最后，

贩卖一点额外的焦虑吧~

血清型分化这种说法，

可能已经一种对局势的低估……

根据帝国理工学院最新出炉的预印本，

（前几天其实已经抢跑过）

Omicron已经把整个入胞机制都改了，

走回了当初SARS1那种，

通过组织蛋白酶辅助胞吞作用侵入细胞的老路

——请品鉴：

↑ 黄色部分代表Delta那种通过TMPRSS2辅助，

走膜融合通路侵入的机制；

绿色部分则代表Omicron这种通过组织蛋白酶辅助，

走内吞体通路侵入的机制。

所以之前各路学术巨咖纷纷测到的，

Omicron在肺部复制效率降低现象，

其实有可能原因在于……

入胞机制变化带来的组织嗜性（tissue tropism）变化。

组织嗜性都变了，

还拿之前的规则来推测毒力增减，

有啥意义呢？

或者说，入胞机制和组织嗜性都变了，

可能就不是血清型分化这种程度的小问题了……

还是坐等ICTV有空开个会，

直接讨论讨论株型吧

哦对了啊，

Omicron的变化，

还不止侵入机制和组织嗜性，

还有……

——请屏住呼吸品鉴：

↑ 上面是Peacock老师他们拿B.1和Omicron刺突蛋白假病毒，

跟表达了各种动物ACE2受体的BHK-21细胞系，

挨个做了亲和度荧光表达测定。

鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡

鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡

鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡鸡

所以，

没想到啊没想到，

最后的最后，

躺平党们居然又一次猜对了！

Omicron真有可能会走上“流感化”的不归路~

只不过，

率先流感化的可能不是毒力，

而是宿主池……

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PS.

截止现在，数据还是不算齐整~

Omicron毒力的瓜其实还是不算熟透了，

今天咱只是迫于当初许下的承诺先吃一嘴而已，

等到几个月之后，

流行毒株再次交替，

然后再回头品鉴Omicron的毒力，

说不定更有嚼头

PPS. 明天要爬山，不出意料的话停更一天

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