[含焦量7.0]脑损伤的三种模式之隔山打牛

❶前言

大家好，今天咱又双叒叕搬运一篇关于新冠病毒感染后造成脑部损失的预印本吧。作者是咱公众号的另一位常客，病毒感染免疫学领域的顶流巨咖、耶鲁女神岩崎明子老师。（之前涉及到岩崎老师的文章请看：[老文新发]ADE……最终还是实锤了，以及[含焦量2.0]“人民的希望”喜提耐药突变…默沙东神药要不要瑟瑟发抖？）
总之，Here we go啦！

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❷ 来龙去脉

今天赶时间，

咱开门见山，直接品鉴吧~

——请看：

标题：

新冠病毒感染轻症可导致大脑多系细胞失调和脱髓鞘病变

——名词解释顺便走一个：

简单来说，岩崎老师认为，

发生新冠病毒感染之后~

感染者脑部受损的机制大致包括三种，

分别是：

• 脑组织直接感染；
  

• 自身免疫损伤脑部；
  

• 以及，全身性炎症反应对脑部造成远端影响。

（这里先防个杠，以上三种机制都不是新冠病毒的专利）

这篇预印本主要研究了上述第三种模式，

也就是说，

发生在脑袋外面的病毒感染和炎症反应，

通过隔山打牛的手段，

对脑袋里面造成了实质性破坏

（所以下面咱简称隔山打牛模式得了）

——请品鉴：

岩崎老师这次的研究分为两部分，

分别是动物模型研究和人体研究。

其中动物模型部分，

用的是耶鲁另一位大佬宋老师搞出来的黑科技小鼠。

简而言之，这种黑科技小鼠，

可以靠腺相关病毒（AVV）基因疗法来控制表达hACE2（新冠病毒主要受体）的器官，

因此可以达到新冠病毒只感染指定器官而不感染其他器官的效果。

——请品鉴：

↑ 如上图所示，

岩崎老师他们这次通过AAV-hACE2黑科技，

把小鼠感染范围精确局限在肺部。

之后，不出所料，

小鼠只出现了极轻微的症状~

——请再品鉴：

↑ 上边儿左图是小鼠肺部局限感染新冠病毒后的体重变化，

其中黑色曲线是阴性控制组，红色则是感染组；

（所以感染后体重几乎不变）

然后右图是感染7天后的脑部DAPI荧光染色显微片，

如岩崎老师预计的一样，

小鼠的脑部完全没有发现新冠病毒N蛋白的踪迹。

（宋老师的黑科技小鼠模型果然牛鼻）

可是呢，

神奇的现象发生了……

岩崎老师他们进一步检测了小鼠血清和脑脊液里边的细胞因子水平~

结果显示，

在感染7天之后，

小鼠全身血清和脑脊液的细胞因子统统不正常

——具体请品鉴啦：

↑ 上图是血清里面各种细胞因子水平，下图则是脑脊液里面各种细胞因子水平~

左边是阴性控制组，

右边则是轻症感染组（感染局限在肺部）。

每种细胞因子的颜色越偏红，则水平越上调~

或者说……

对照组和轻症组细胞因子颜色差别越明显，

则细胞因子水平越不正常。

当然了，毕竟刚刚发生过病毒感染，

细胞因子水平不正常也不是啥怪事儿，

但出乎岩崎老师意料的是……

——请继续品鉴啊：

↑ 这两张图跟上面两张图大同小异，

就不解说了……

重点在于，

这尼玛是感染后七个星期的细胞因子水平~

惊不惊喜意不意外？

——对此，岩崎老师表示：

岩崎老师：

某些Long COVID患者在感染数月之后，血清细胞因子水平也有类似的失调情况

那么这些小鼠的脑袋里面到底发生了啥变化呢？

岩崎老师他们对这些高价黑科技小鼠下了毒手……

总之，解剖结果显示，

对于两种完全不同品系的小鼠而言

不管是感染后7天还是7个星期，

它们脑白质里面的小胶质细胞（microglial cells）都处于持续激活状态

——名词解释再走一个呗：

——详细情况请品鉴：

小鼠那边的情况大致摸清之后，

岩崎老师它们又转战人类这边。

简单来说，他们安排了九位大体老师，

这九位在去世时都呈新冠病毒阳性（鼻拭子PCR检测实锤），

但其中一部分大体老师新冠感染的疾病分型只是轻症或者无症状~

（也就是说有其他死因）

解剖结果……

——请看：

脑白质小胶质细胞激活的情况，

在人类这边照样存在……

并且啊，

请留意，这9位大体老师可不是死于新冠感染的重症患者，

他们个个都是轻症甚至无症状

然后呢，岩崎老师继续释放了一坨焦虑……

——请品鉴：

岩崎老师：

一般来说，我们认为，海马体里面的的神经发生跟记忆功能有关……但小胶质细胞激活会妨害上述神经细胞生成过程。事实上，不管是感染后7天还是7周，那些仅仅是轻症的小鼠，相对于阴性对照组来说，神经母细胞数量都明显偏低。
这可能会导致记忆功能受损。

——口说无凭，请看实锤图：

那么到底是啥搞死了海马体里边儿的神经母细胞呢？

岩崎老师他们认为是一种叫做CCL11的趋化因子~

所以各位不妨回头看看上边儿的图呗，

在小鼠发生轻症感染7周之后，

脑脊液里边的CCL11到底是啥造型？

——咱直接重发一遍吧，不用谢：

——元芳，拿放大镜来：

最后，岩崎老师表示，

对Long-COVID病例的检测结果显示，

那些有脑雾（brain fog）症状的Long COVID病例，

他们的血清CCL11水平很不巧也偏高……

——请看：

还没完呢~

岩崎老师继续表示，

除了CCL11水平上调和神经母细胞死一死之外，

那些肺部局限性感染新冠病毒的轻症小鼠们，

脑袋里面还发生了其他巨变~

比如说，

三分之一的少突胶质细胞不翼而飞

——照惯例，名词解释来啦：

——具体请品鉴（红框部分）：

所以结论终于来了……

各位想必还记得上边那条名词解释吧？

其中提到了一嘴：

在脑白质里边，

少突胶质细胞并排存在于有髓神经纤维之间，

构成髓鞘。

——名词解释继续走起：

所以，当少突胶质细胞丢失三分之一的时候，

髓鞘会怎么样呢？

……

……

咱还是看看岩崎老师的原话吧~

——请品鉴：

岩崎老师：

这种感染后 7 天内出现的少突胶质细胞损失，常常伴随着脑白质中髓鞘轴突密度降低现象……这可能会导致神经回路功能受损、髓鞘病变，以及其他多种感染新冠病毒之后可能发生的神经系统损害。

——具体请看：

——最后是岩崎老师的总结陈词：

岩崎老师：

简而言之，这项研究表明，局限于呼吸道的轻度新冠病毒感染，照样可以隔山打牛，导致脑部发生有害变化。这一现象可能由炎症因子介导。这可能跟化疗脑雾、重症监护后综合征以及肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的神经病理现象类似。

说好的MILD呢？

说好的MILD呢？

说好的MILD呢？

这篇预印本原文请见：

Mild respiratory SARS-CoV-2 infection can cause multi-lineage cellular dysregulation and myelin loss in the brain

Anthony Fernández-Castañeda, Peiwen Lu, Anna C. Geraghty, Eric Song, Myoung-Hwa Lee, Jamie Wood, Belgin Yalçın, Kathryn R. Taylor, Selena Dutton, Lehi Acosta-Alvarez, Lijun Ni, Daniel Contreras-Esquivel, Jeff R. Gehlhausen, Jon Klein, Carolina Lucas, Tianyang Mao, Julio Silva, Mario A. Peña-Hernández, Alexandra Tabachnikova, Takehiro Takahashi, Laura Tabacof, Jenna Tosto-Mancuso, Erica Breyman, Amy Kontorovich, Dayna McCarthy, Martha Quezado, Marco Hefti, Daniel Perl, Rebecca Folkerth, David Putrino, Avi Nath, Akiko Iwasaki, Michelle Monje

bioRxiv 2022.01.07.475453; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.07.475453

❸ 一些发散思维

本文一开始，

岩崎老师就表示，

发生新冠病毒感染之后~

感染者脑部受损的机制大致包括三种，

分别是：

• 脑组织直接感染；
  

• 自身免疫损伤脑部；
  

• 以及隔山打牛。

岩崎老师这篇预印本只关注了隔山打牛模式，

但这并不代表，

脑部受损的机制就只有隔山打牛模式

比如说，请看NIH老师们的发现：[勘误重发]体内持续感染，又双叒叕实锤了

再比如说，请看吕贝克大学Wenzel老师的Nature大作：[含焦量8.0]脑内直接感染实锤……

新冠病毒：吃我一锤！

躺平党：我有天灵盖！

❹ 另外一些发散思维

岩崎老师这篇预印本，

不仅实锤了新冠病毒感染后的脑部损伤机制，

还顺便实锤了“隔山打牛”这种炎症反应远端致病机制。

但其实这一点吧，

咱已经不陌生了……

之前咱也提到过一嘴，

见这里：[变异毒株]2021年12月15日，Omicron最新情况汇总

——原文如下：

所以情况就是这么个情况，

所谓的隔山打牛，

其实并不局限于肺部感染之后对着脑子隔山打牛，

完全也可以上呼吸道感染之后对着肺隔山打牛，

甚至也有可能随便啥地方感染之后对着不知道哪儿隔山打牛……

全身感染就是这么任性~

所以……说好的MILD呢？

Kahn老师这篇预印本请见：

SARS-CoV-2 infection of olfactory epithelial cells and neurons drives acute lung injury and lethal COVID-19 in mice

Alan T. Tang, David W. Buchholz, Katherine M. Szigety, Brian Imbhiaka, Siqi Gao, Maxwell Frankfurter, Min Wang, Jisheng Yang, Peter Hewins, Patricia Mericko-Ishizuka, N Adrian Leu, Stephanie Sterling, Isaac A. Monreal, Julie Sahler, Avery August, Xuming Zhu, Kellie A. Jurado, Mingang Xu, Edward E. Morrisey, Sarah E. Millar, Hector C. Aguilar, Mark L. Kahn

bioRxiv 2021.12.04.471245; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.04.471245