论,跟超级抗原谈共存的乡愿(重制版·前篇)
——首先请回顾:
——请品鉴:
儿童重症肝炎:关于新冠病毒超级抗原的调查
所以身为UKHSA顾问专家的Brodin老师,
直接跳出来指认那啥肝炎果然是新冠病毒感染相关可还行?
并且这个相关性,还恰好发生在我们最不希望看到的机制上……
也就是,超级抗原。
(关于超级抗原,请参考:《MIS-C与超级抗原》)
——请继续品鉴:
上图简单解释一下~
既然提到新冠病毒的超级抗原基序,就不得不从MIS-C说起……
Brodin老师说:
从2020年开始,全球至少有6个研究团队独立发现,
MIS-C背后的罪魁祸首,是新冠病毒刺突蛋白S1结构域的一小段基序~
这段基序具有超级抗原特性,
或者用人话来说,就是可以绕过抗原递呈流程,直接大范围无差别激活CD8+ T细胞的特性。
上图左边是超级抗原基序的结构图,
右边则提到了CD8+(以及CD4+)T细胞中TRBV11-2的表达显著增加(超级抗原导致MIS-C的实锤)。
——请接着品鉴:
Brodin老师又表示:
刺突蛋白超级抗原基序之所以会导致MIS-C,
直接原因在于发生了肠道持续感染(和/或新冠病毒病毒RNA在肠道内长期驻留),
持续感染有可能导致肠道黏膜屏障损害,
接下来带有超级抗原基序的刺突蛋白S1部分就有可能从肠道落跑,开始到处无差别激活T细胞。
——请再品鉴:
上面的说法同时也解释了——为啥不管是MIS-C,还是现在这个肝炎,遭罪的主要都是小祖宗们?
因为小孩儿感染新冠病毒之后,更容易发生肠道持续感染(和/或长期驻留)。
上图是成年人(蓝色曲线)和小祖宗(红色曲线)的PCR转阴时间对比,
其中左边是鼻拭子PCR转阴时间,右边则是肛拭子PCR转阴时间。
明显可见,大人还是小孩儿鼻拭子转阴周期几乎一样,
但作为对比,小祖宗们肛拭子转阴却明显更慢,
甚至有一小部分在35天之后还迟迟没法转阴……
——以及:
至于为啥同样是感染新冠病毒,并且呼吸道清除病毒时间都差不多,但小祖宗们肠道的清除却更拉胯呢?
如上图所示,Brodin老师的原话是:“growing children are more likely to choose disease tolerance to avoid systemic inflammatory response whenever possible。”
翻译成人话:处于发育期的儿童更倾向于对病原体采取容忍性策略,以避免发生全身性炎症反应。
额外解释一句:这个是Brodin老师之前提出的一个所谓“能量分配”假说。粗略来说就是——发育期儿童需要更多能量来长身体,所以倾向于避免发生大幅消耗能量的全身性炎症反应。(详见:DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.014,这里就不继续展开了。)
以上总结总结就是:
因为小祖宗需要长身体,所以倾向于容忍病原体持续感染;
新冠病毒肠道持续感染损害肠道黏膜屏障;
带有超级抗原基序刺突蛋白穿过损害的黏膜屏障到处乱窜,大量无差别激活T细胞;
MIS-C发病。
但是这一切,跟现如今的不明病因重症肝炎有啥关系呢?
又跟UKHSA/CDC强调的腺病毒感染假说有啥关系呢?
——请品鉴:
Brodin老师翻出来一篇18年前的陈年老paper,
这篇paper,讲的正好是——腺病毒感染会明显增加葡萄球菌肠毒素B(SEB)导致中毒性休克的发病风险……
(详见:DOI: 10.1128/IAI.73.6.3375-3384.2005,这里不继续展开)
我们已经知道,新冠病毒刺突蛋白的超级抗原基序,不管是序列还是结构,都跟SEB的超级抗原基序撞衫;
我们也知道,MIS-C的症状/治疗方案,也跟SEB导致的中毒性休克撞衫;
而18年前那篇陈年老paper进一步告诉我们,腺病毒感染增强的SEB超级抗原致病性,具体表现形式刚好就是:
——当当当当:
肝损伤和肝细胞凋亡。
至此,逻辑完全闭环。
最后,有些东西Brodin老师可能没说透,
咱帮他再补充几句。
首先,各位可能会好奇,大流行已经整整两年了,
为啥之前没发生这种神秘肝炎,偏偏最近几个月突然集中冒头了呢?
——神秘肝炎病例集中冒头示意图,请品鉴:
个人盲猜,原因可能有以下两个:
第一,超级抗原+肠道黏膜屏障损害的情况,当然并不是最近几个月的专利,但这玩意儿的发病风险显然跟新冠病毒感染人数呈正比,而我们已经知道,Omicron一桶浆糊的感染人数,尤其是儿童感染人数,可谓一飞冲天;
接下来,不少砖家之前立下了flag,认为Omicron发生了组织嗜性转变……比如下面这种~
——当当当当:
呵呵~
Omicron的组织嗜性转变确实发生了,
但这位砖家不知道(或者知道了但捂着不说)的却是~
——请再品鉴:
(根据可靠内线消息,UKHSA最晚三月份就开始调查Omicron的肠道嗜性了……)
——以及,来自国内的蛛丝马迹:
Omicron具体明显的肠道嗜性。
当然,这并不奇怪,
毕竟,冠状病毒在它们正宗宿主身上,
本来就是一种肠道感染病原体……
还有一点,
Brodin老师身为UKHSA的顾问,可能多少要照顾照顾东家的面子,
所以他只提到了腺病毒感染导致超级抗原致病风险增大的情况。
算是勉强跟东家口径一致吧。
然而现如今全世界500多个病例里头,
腺病毒检测阴性的并不算少数~
这又是嘛回事儿呢?
——请品鉴:
所以Brodin老师引用的那篇18年前陈年老paper写得挺清楚,
增加超级抗原致病风险的把戏,并不算腺病毒感染的专利,
其他一些病原体也可以,比如说甲流……
——Brodin老师最后表示:
应该马上调查新冠病毒超级抗原,以及它跟各种肠道病毒(腺病毒或者其他)狼狈为奸导致肝炎的可能性。如果查实的话,需要采取免疫调节疗法。
…………所以给病童上西多福韦翻车的CDC,要不要出来走两步???
文末彩蛋,
一点独家剧透。
神秘的UKHSA内线今天又表示:
之前检出阳性的那些ADV41样本已经做完测序,就是正常造型,并没有发生啥阴间突变;
UKHSA已经改口,开始推荐使用激素治疗。