恒润达生IPO：核心产品失去先发优势，短期内恐无法扭亏为盈
2015年上映的电影《翻滚吧！肿瘤君》，改编自熊顿的同名漫画，讲述了身患癌症的熊顿在与病魔抗争的日子里依然笑对人生的故事。不少人被主人公“即便身处人生最艰难的时刻，也一样可以对着命运微笑”感动，为熊顿的离世而惋惜，同时从这部作品了解到淋巴瘤这一恶性肿瘤。
淋巴系统是重要的人体免疫系统，遍布身体各个部位，除头发及指甲外，每个部位都可能发生淋巴瘤。目前肿瘤领域的主要治疗方式包括化疗、靶向疗法和免疫疗法等。肿瘤免疫细胞疗法属于免疫疗法的一种，按照细胞类别不同主要包括CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）、CAR-NK（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）、TCR-T（T细胞受体工程化T细胞）、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）等。
目前正在申请科创板上市的上海恒润达生生物科技股份有限公司（以下简称“恒润达生”），就是一家从事肿瘤免疫细胞治疗药物研发的创新生物医药公司，主要研发自体型CAR-T产品。2022年10月恒润达生提交的科创板IPO申请被上交所受理，拟发行不超过5,000万股普通股，募集25.39亿元，用于肿瘤免疫细胞治疗产品研发项目、总部及产业化基地（一期）项目、补充流动资金。保荐机构为中金公司，审计机构为普华永道中天，目前已回复上交所两轮问询。
所谓十年磨一剑，恒润达生自2015年设立至今才8年且未有一剑。虽然有业内人士认为创新生物药业务是最能给资本市场讲故事的亮点，但科创板终究看重的是企业“硬科技”的实力。估值之家研读恒润达生的招股书及问询回复后，认为恒润达生此次IPO之路可能会有波折。
一、第五条标准并不是“三无”企业上市的敲门砖
招股书显示，2019年至2022年1-6月（下称“报告期”）各期，恒润达生处于新药研发阶段，10个主要产品对应的11个在研管线均还未提交新药上市申请（NDA），无产品上市销售，无主营业务收入，仅2019年有其他业务收入19.47万元。鉴于报告期内连续亏损，2021年亏损达1.93亿元，2022年半年的净利润已亏损1.17亿元。
恒润达生无产品、无收入、无利润，于是选择科创板唯一对利润和收入都没有要求的第五条标准。
科创板固然是允许符合条件的未盈利企业上市，但其设立的初衷是支持符合国家战略、突破关键核心技术、市场认可度高的科技创新企业。第五条标准不仅要求有预计不低于40亿元的市值，而且要求主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。如果是医药行业企业，需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。
科创板体现了我国资本市场的包容性，企业现阶段的“瓦灶绳床”只是暂时的，重要的是具备日后“财运亨通”的硬实力。这可能也是上交所在第一轮问询函中，问题一、问题二连续要求恒润达生修改完善招股书“业务与技术”等章节相关内容的原因。
对照第五条标准，恒润达生或许不符合要求。
恒润达生自2018年起开始进行外部融资，至报告期末共开展5轮外部融资。最后两次分别为2020年10月、2021年4月，间隔仅半年，但后者的投后估值较前者增加了24.05亿元，增至42.73亿元，刚好踩过上市标准线。对2018年以8亿元、12亿元A轮入股的安捷医疗、深创投来说，3年时间就赚得盆满钵满。
据回复意见，最后两轮增资的定价依据，是在经国资监管部门备案的评估值基础上协商确定。可是，与恒润达生管线相近的药明巨诺（02126.HK），其CAR-T细胞免疫治疗产品倍诺达在2021年9月上市后，2021年底的总市值也才44.79亿元人民币。
恒润达生的在研产品中HR001、HR003、HR004已进入临床试验阶段，主要的目标适应症分别为r/r
B-NHL（复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤）、r/r
MM（复发/难治多发性骨髓瘤）、r/r
B-ALL（复发/难治B细胞急性白血病），未来市场空间可能并没有多乐观。
2.1 产品渗透率较低
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）淋巴瘤科科主任杨海燕曾接受媒体采访，她介绍说，淋巴瘤的治疗手段主要包括一线治疗、移植、新药及免疫治疗，其中一线治疗最为重要，有些淋巴瘤一线治疗不当，后期根治机会就大大下降。
恒润达生在研CAR-T产品则主要属于相关适应症的三线及以上治疗方案，一定程度上受一线治疗情况的影响。2022年，诺华研发的全球首款CAR-T产品Kymriah的收入为5.36亿美元，同比下降9%。诺华表示，销售额下滑是由于r/r弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗竞争变得激烈所致。
根据灼识咨询测算，我国需要接受三线治疗的r/r B-NHL患者群体人数2021年为4.62万人，国内CAR-T产品2021年在总体目标患者中的实际渗透率为0.15%，即大约69人；我国需要接受四线治疗的r/r MM患者群体人数2021年只有1.72万人，参考美国市场情况，首款获批的CAR-T产品Abecma上市首年的渗透率为1%，预测国内CAR-T治疗产品在需四线治疗的r/r MM存量患者中，2023年的渗透率为0.29%，即大约60人。
即使灼识咨询还测算了上述两种产品的渗透率在2030年会分别提升至16.46%、21.56%，但预计接受CAR-T产品治疗的目标患者数量并不大，分别为1.03万人、0.75万人。何况到了那时候，市场内的竞争者数量会有增加，可以说是“僧多粥少”。
2.2 神药百万高价不亲民
2021年6月22日，复星凯特申报的阿基仑赛注射液（商品名“奕凯达”）获NMPA批准上市，是我国首个上市的CAR-T产品。
国内第一个使用阿基仑赛注射液治疗的是上海的陈女士。她在2019年确诊弥漫性B大细胞瘤，经过多种治疗后病情复发，复发后的治疗效果不佳。奕凯达上市一周后，2021年6月30日陈女士细胞被单采，8月2日CAR-T细胞被回输至其体内，24天后体内癌细胞消失治愈出院。陈女士此次治疗支付阿基仑赛注射液购药款120万元。
2021年9月，药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（商品名“倍诺达”）获NMPA批准上市，价格为129万元/支。
因研发周期长、研发难度大、制备成本高等因素，目前已获批上市的细胞治疗产品价格较为昂贵，而这仅仅是产品价格，其他治疗费用如单采、桥接治疗、清淋治疗、回输、不良反应观察及处理等，据灼识咨询估算约为20万元。患者支付能力是影响CAR-T产品渗透率的重要因素，2022年我国全国居民人均可支配收入36,883元，上述被很多淋巴瘤患者视为“救命药草”的治癌神药，百万高价却令他们大多数望而却步。
国家基本医疗保险以“保基本，广覆盖”为核心，因此高价的CAR-T进入基本医保覆盖范围的可能性较低。公开资料显示，常规的商业医疗险也无法报销，因为产品属于院外购买，不会出现在住院发票上面，一般的住院医疗险无法报销。
就算目前国内上市的两款CAR-T产品已进入部分补充医疗保险（如惠民保）和商业健康保险（如百万医疗险）覆盖范围，以倍诺达为例，从其在刚刚过去的2022年，即首个商业化完整年度内开出处方165张来看，惠及的患者数量极其有限。
2.3 抗癌药物百花齐放
随着生物医药技术的进步，近年来越来越多的抗癌靶点被发掘出来。针对同一个抗癌靶点，抗癌药物除了CAR-T外，双抗、抗体偶联物（ADC）也发展迅速，例如在三线及以上治疗r/r MM适应症中，单抗、SINE抑制剂两款药物多年前已在国内获批；又如针对末线治疗r/r B-NHL适应症，国内处于临床试验的在研药物包括细胞治疗、小分子、ADC、单抗等就有二十余种产品。
对患者来说，有更多的选择；对CAR-T来说，市场空间可能被压缩。
2.4进度晚于同行
截至2023年5月31日，恒润达生HR001治疗r/r B-NHL适应症已完成II期临床试验，预计于2023年7月提交Pre-NDA（但目前并无相关消息）、2024年三季度获批上市，其同类产品，国内已经有两款早在2021年获批上市，分别是复星凯特的奕凯达与药明巨诺的倍诺达。
恒润达生HR003治疗r/r MM适应症预计于2024年二季度完成II期临床试验、2024年三季度提交NDA、2025年三季度获批上市，其同类产品国内暂无CAR-T产品上市，但已有3款CAR-T在研管线NDA申请在2022年获受理。
恒润达生HR004治疗r/r B-ALL适应症仍在I期临床试验，其同类产品国内暂无CAR-T产品上市，但合源生物的CNCT191细胞注射液治疗成人r/rB-ALL适应症已于2022年NDA获受理。
可见，恒润达生离商业化最近的在研产品，相比同行，可能已经失去了先发竞争优势。
已上市产品在市场推广、权威目录指南、医生用药习惯等方面的投入已有所成效，因此一般说来产品上市时间越晚，可获得的市场份额越少。中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会发布的报告《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》显示，全球范围内同一靶点药物，首个上市产品可以获得45%的市场份额，第二至第四个上市的产品分别可以获得27.9%、14%以及11.3%的市场份额。
恒润达生也表示，接受过CAR-T治疗或其他基因修饰细胞治疗者，不可继续使用恒润达生的免疫细胞治疗产品。
若暂不考虑产品研发进度与上市进度的差异，只是单看产品本身，恒润达生的核心在研产品HR001（r/r
B-NHL）、HR003（r/r
MM）似乎并不具备足以后来居上的明显的技术优势。
3.1疗效及安全指标不及竞品
最佳ORR为同类产品疗效数据对比具有参考意义的指标，越高越好；恒润达生HR001的最佳ORR为66%，而四款竞品的数据分别为72%、73%、79%、76%；HR003的最佳ORR虽然为100%，但还未完成II期临床试验，可评估患者数量较少，仅5人，大多数竞品可评估患者数量在100人左右，远高于恒润达生，数据的稳定性尚待考证。而HR003的I期临床试验最佳ORR为91%，低于三家竞品。
CRS（细胞因子释放综合征是）是CAR-T治疗中的常见并发症，可危及生命，3级以上CRS发生率越低越好：恒润达生HR001的数据为6%，高于三家竞品（包含已在国内上市的奕凯达和倍诺达）；招股书显示HR003具有创新的CAR结构，采用工程化细胞免疫扩增刹车技术（EIEBS），产品的安全性得以提高。但HR003的I期临床试验数据为9%，高于三家竞品。
可能是不想输得太难看，恒润达生试图转移注意力，在首次回复第一轮问询时，将产品的临床数据与竞品的平均值比较，得出“最佳ORR与同类产品的平均值无明显差异”等情况。如此抖机灵被上交所一眼看穿，质问这番比较是否能客观反映产品的竞争力。恒润达生在最新披露的问询回复中已删除与同行平均值相关的比较与描述。
3.2成本优势无具体体现
恒润达生回复上交所其产品与同类产品的优劣势时，关于成本的描述如下：凭借病毒载体规模化生产平台，可实现规模化、低成本、批次间稳定的病毒载体制备，结合细胞治疗产品规模化生产平台及质量检验放行平台等核心技术，有望实现以较低成本大规模生产CAR-T细胞治疗产品，为产品未来的商业化定价提供更高的灵活性，有望惠及更多患者。
貌似有点答非所问了，首先并没有明确回复关于成本优劣的具体体现，其次“可实现”“有望”这类用词，犹如“画饼”。
事实上，如何降低CAR-T生产成本降低患者负担是国内整个行业一直在思考的首要问题。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长马军教授曾接受采访说道“未来CAR-T企业需要通过降低生产成本，提高供应能力来解决患者可及的问题。例如原材料国产化替代程度提升，生产工艺优化等，任何一个环节的改善，都有可能带来CAR-T疗法成本的大幅下降。”
既然是大家都知道的目标，就不存在优势了，除非比别人更快想到好方法。而恒润达生降低成本的措施，与行业内通用的大方向差不多，并没有具体体现出其在产品成本具有的优势。
关于原材料：
CAR-T的生产过程包括病毒载体制备、病毒载体检验、细胞制备和细胞检验等，其中病毒载体为关键原材料，生产成本高昂。恒润达生表示其采用稳定转染技术生产逆转录病毒载体，病毒载体生产工艺流程简单，通过病毒载体规模化生产平台，已可实现大规模、低成本的病毒载体生产。
然而，目前全球已上市的8个CAR-T产品中，有3款也是采用稳定转染技术生产逆转录病毒载体：
恒润达生将其产品的生产成本构成与倍诺达进行比较，显示直接材料占比大幅低于倍诺达，以此说明产品成本具有一定优势，说服力是不够的。倍诺达的病毒载体类型与恒润达生不同，如果恒润达生的产品成本和Yescarta、Tecartus、奕凯达比较，仍然具有优势，才是真本事。
关于生产设备：
截至2022年12月31日，恒润达生主要生产设备（账面原值合计超过100万元的生产设备）的合计原值为4,548.15万元，其中进口、国产比例分别为86.33%、13.67%；2022年度，恒润达生生产环节中的主要材料采购额为1,296.39万元，其中进口、国产比例分别为82.28%、17.72%。进口采购比例较高，采购成本高。
恒润达生坦言，在高端设备和试剂耗材方面，免疫细胞治疗产品对于进口设备及耗材存在一定依赖。正在开展国产替代研究，目前病毒载体生产的生物反应器已使用国产设备。据招股书，每台生物反应器采购价格约为46.73万元，不知使用国产后成本降低多少，也不知竞品的国产替代情况如何？自说自话意义不大，有对比才能高下立判。
3.3研发能力或不足
复星凯特于2017年创立，率先获批上市我国首个CAR-T细胞治疗产品奕凯达；药明巨诺于2016年设立，产品倍诺达为我国第二个CAR-T细胞治疗产品；上述产品从获得临床默示许可至获批上市约4年时间。
恒润达生于2015年设立，早于前述两家企业。在研管线HR001、HR003、HR004均于2015至2016年间完成立项，并于2018年取得临床试验批件，但至今无产品获批上市。
恒润达生的控股股东、实控人为李国顺，并非医药科班出身，毕业于福建省莆田市技术学院轻工机械专业，1991年至1997年间为中国人民保险公司莆田分公司职员，后五年为上海秀屿医疗器械技术有限公司副总经理，2003年至2010年间为莆田市恒润房地产开发有限公司副总经理，2015年至今任恒润达生董事长。
2015年李国顺结识当时为杜克大学医学院免疫学教授的李启靖，并和其他创始人邀请这位“金字招牌”加入。说白了就是利用李启靖对外宣传，协助恒润达生的早期融资。恒润达生表示，李启靖未参与具体技术产品研发工作。
李启靖为上海寓庸的大股东，通过上海寓庸持有恒润达生约10%的股权。2021年6月恒润达生完成股改后，上海寓庸之前委派的董事PIN WANG（王品）退出，并不再占有董事席位。
报告期内，恒润达生核心技术人员HONGMING HU（胡红明）离职，其自2020年9月至2022年5月担任首席科学家，后因个人原因离职，2022年10月入职上海镔铁生物科技有限责任公司。
据问询回复，HONGMING HU（胡红明）、李启靖和PIN WANG（王品）均为肿瘤免疫治疗领域教授或专家。也就是说，报告期内恒润达生已失去几员大将。招股书显示，恒润达生已获授权的17项发明专利，其中11项发明专利申请时间为2016年，4项为2017年。最晚的一项发明专利，申请日期停留在了2021年10月，换言之最近六年只获得了两项发明专利，有种青黄不接的感觉。
2020年至2022年各年末，恒润达生研发技术人员分别为83人、109人、123人，人数有增长，但临床前、临床阶段项目数量几乎没有变动。研发费用中除了职工薪酬之外的第二大支出为临床试验费，2020年至2022年分别发生1,335.10万元、2,379.95万元、5,928.82万元，均为恒润达生委托第三方提供研发服务发生的费用，研发人员增加的效果并不突出。
二、短期内恐无法扭亏为盈
奕凯达2022年的成绩没有明确披露，倍诺达2022年营收为1.46亿元，净亏损8.46亿元。因商业化投入大量销售费用，产品获批上市后的净亏损比上市前大幅增加。
恒润达生未来也会面临同样的情况，或者会更糟。恒润达生产品进度已经落后，五年内可能最多只有两款产品获批上市，若价格方面没有显著优势，分走奕凯达和倍诺达蛋糕的可能性不大。恒润达生HR001上市首年价格预测为114万元，依然在百万之上。奕凯达系由国外获批产品Yescarta通过完全技术转移引入中国生产的产品，倍诺达的CAR结构系从Juno公司引进，与国外获批产品Breyanzi相同。
大多数患者可能不会选择实控人出身莆田跨界创业的恒润达生的药品。
恒润达生11个在研管线的预算总额为20.46亿元，报告期内已投入4.02亿元。根据此次募投项目，其中7个管线还需再投入13.37亿元。
报告期内，恒润达生无销售费用，报告期末也暂无销售人员。据回复意见，CAR-T产品需要深度熟悉产品特性的专业化独立销售团队方能胜任，上市前恒润达生将初步完成HR001核心销售团队的搭建，建设销售渠道，后续还要持续完善商业化团队，助力扩大市场份额、拓宽产品的市场空间。
2021年底恒润达生交易性金融资产余额5.33亿元，为使用暂时闲置资金购买的结构性存款。账面有如此之多的闲置资金，募投项目仍需要6亿元补充流动资金，可想而知以后的营销费用会多么“烧钱”。
这两座费用大山会成为恒润达生盈利的巨大负担。就算成功上市，仍然要面对财务类的强制退市条件，其中一项为：自上市之日起第4个完整会计年度，扣非前后净利润为负且营收低于1亿元。这对恒润达生来说是个不小的考验。
三、总部及产业化基地（一期）项目实为盖楼
恒润达生于2020年4月开工建设符合GMP标准的金山生产基地，主要承接未来在研管线临床试验用药生产及后续产品上市后的商业化生产。金山生产基地建筑面积超11,000平方米，总共规划56个CAR-T产品生产车间、3个病毒载体生产车间。2021年下半年，金山生产基地完成竣工验收并启用部分细胞生产间，截至2022年末，已有14个CAR-T产品生产车间和3个病毒载体生产车间投入使用。
那次将恒润达生估值推至40亿元以上的融资，用途之一就是全面布局上游CAR-T细胞病毒载体生产基地。
此次募投项目中的“总部及产业化基地（一期）”拟于上海张江创新药产业基地开展，计划投资6.03亿元，建筑规模约24,600平方米，具体建筑类型分为生产厂房（即细胞药物高端制造中心）、办公研发及生活配套（综合楼）。招股书显示，恒润达生尚未取得项目用地的国有土地使用权。
两年前才投资0.94亿元建好金山生产基地，现在一个产品都没上市，又美其名建设基地，生产厂房还是预留，即并不是目前急需，盖楼的意图可能不言而喻！
综上所述，恒润达生在研管线进度晚于同行，至今无产品上市，核心技术优势并不明显，商业化团队初建中，研发费用、营销费用会继续追加，加之着急买地盖楼，短期内极可能无法实现盈利，即使上市成功，也可能触发强制退市条件。
END
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