人工智能在精神影像学中的应用

该综述被选为期刊第二期封面论文

封面图示：人工智能在精神影像学中的应用

文章亮点：

1. 介绍并回顾了“精神影像学”这一学科领域的研究发现

2. 概述了几种常见的人工智能方法，并介绍了其在精神影像学中的应用及局限性

概述

目前精神障碍的临床诊断主要依赖于病人陈述及医师主观判断，限制了其早期诊断的准确性，不利于早诊、早治和预后判断。因此，众多医学研究致力于应用客观的生物标志物对精神障碍进行辅助诊断、亚型区分及预后判断，极大地促进了临床实践，但这一方法在临床精神病学中的应用才刚刚起步。基于磁共振成像（MRI）的生物标志物提供了靶器官（人脑）解剖和功能的客观数据，有望成为最具临床可行性的生物标志物。
精神影像学，是应用医学影像技术评估精神障碍人群的新兴领域，由四川大学华西医院放射科华西磁共振研究中心的龚启勇教授团队于2016年在公开学术刊物Radiology中倡导¹，并对该技术方法在临床应用中的规范和策略提出了建议²。有别于传统放射学的定性诊断，精神影像学对成像数据进行定量分析，能更好地识别与主要精神障碍相关的客观的、具有诊断与预测价值的生物标志物。目前该领域的众多研究工作致力于通过分析精神障碍患者与健康人群的组间脑影像差异，建立疾病的病理生理模型。然而，人工智能（AI）方法的兴起与加入，使得精神影像学在疾病的辅助诊断、判断预后、预防与诊治方面如虎添翼。

AI的种种优势使其发展与应用越来越受到研究者们的关注：

1. 应用AI有助于确定不同临床目的对应的最佳成像指标，以弥补多模态影像数据临床意义不明的缺陷。

2. AI方法的应用结合了临床标准评估指标和创新性脑影像生物标志物，开发和评估基于计算机的决策辅助工具，通过基于计算机的理论/数据密集型方案助力医疗决策，有助于推动对精神障碍的早期准确初筛和患者的个体化治疗和护理。

3. AI应用于精神影像学领域不仅可提高诊断效率、减少误诊率，还有望将经过研究验证的AI工具融入精神影像学日常临床实践，进而改善影像学诊断方法和预测手段，且AI与不同的成像模态结合可为多种疾病和临床问题提供有用信息。

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精神影像学既往研究发现

本节回顾了精神影像学既往研究发现，揭示了其临床应用价值及局限性。

（1）脑MRI测量的差异多模态MR成像可以识别精神障碍的脑影像生物标志物，揭示这些疾病微妙的神经机制，以指导临床决策。Gong等人发现成年首发未用药精神分裂症患者在抗精神病药治疗前的早期病程中，局部解剖和功能性脑异常明显分离。该研究组对未接受治疗的长病程精神分裂症患者进行的横断面研究发现，与健康对照相比，患者前额叶和颞叶皮层厚度随年龄增长而加速下降（图1），这可能归因于精神分裂症的神经进展过程，而非药物作用。

图1. 未经治疗的长病程精神分裂症患者与健康对照相比的皮层厚度差异，并且患者前额叶和颞叶皮层厚度随年龄增长而加速下降³

对于非典型抗精神病药物对大脑功能在局部和网络水平上短期和长期的影响，有关研究发现其药物效应模式复杂不定（既可能缓解疾病相关病理变化，又可能导致出现代偿性改变或不良治疗反应）。Yao及其同事发现从未接受过治疗的长病程精神分裂症患者相比病程相近的长期接受治疗的患者表现出更严重的脑功能改变。这些结果差异表明，尽管抗精神病药物可能对大脑解剖和功能存在早期不利影响，但其长期效应可能会保护大脑整体和局部结构（包括杏仁核、海马和纹状体）免受年龄相关疾病效应的影响。这些有利和不利的治疗效果可能与药物剂量或药物种类有关，因此它们也许可以用于指导临床优化治疗。

此外，研究表明儿童时期非典型的大脑发育轨迹与一系列异常行为和认知功能有关，如自闭症谱系障碍（ASD）、小儿情绪障碍、以及注意力缺陷多动障碍（ADHD）等。全球30多个中心获得的结构MRI数据揭示了ADHD患儿颅内容积较小，皮层表面积较低（主要在额叶、扣带回和颞叶区域），梭状回和颞极皮层厚度较薄，综合以往研究发现的ADHD患儿前额叶皮层和纹状体之间的功能连接（FC）增加及前额-顶叶和前额-小脑网络的长程连接减少，可能反映了ADHD患儿神经成熟延迟或功能障碍。精神影像学研究揭示的大脑发育异常，结合遗传、认知和环境信息，可全面表征ADHD的神经发育异常和相关缺陷。

（2）临床意义

精神影像学生物标志物指导临床干预治疗

临床实践中，疾病治疗前很难确定精神障碍患者的治疗效果。而精神影像学生物标志物可辅助判断预后，进而指导早期干预治疗，比如使用何种药物，使用替代/辅助药物治疗，行为治疗，或用脑深部电刺激（DBS）调节神经回路功能等。随着技术的进步和新疗法（例如经颅磁刺激（TMS）和磁共振引导下的聚焦超声）临床效益的确立，无创和影像引导的疗法点燃了辅助治疗的希望之光，但它们的安全性和疗效还有待进一步研究。

探索精神障碍潜在的病理生理学机制

精神障碍的病理生理学机制目前尚不清楚，但众多精神影像学证据表明可能涉及遗传或表观遗传因素、免疫炎症反应系统改变等多种因素。仍需进一步的神经生物学和神经行为学研究将影像学研究发现与基因、细胞因子和环境暴露引起的分子水平的改变联系起来，共同努力实现精神影像学检查在精神病学临床实践中的效用。

（3）局限性尽管在过去的几十年里，精神障碍的脑影像证据骤增，但影像研究成果对精神障碍临床实践的影响仍十分有限，最新版的《精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）》也未纳入精神影像学的诊断指标。主要原因在于早期大多数精神影像学研究采用的是基于病例对照组间比较的策略，即将特定疾病患者人群与健康对照组进行比较。然而这种设计方法存在以下局限性，限制了精神影像学研究的临床进展：

影像数据诊断准确性欠佳

影像数据的诊断准确性即便在最佳临床应用情景中仍然难以匹敌作为金标准的传统临床评估诊断方法。

无法解决常见精神障碍具有的高度异质性

基于组间比较的统计学方法无法解决常见精神障碍具有的高度异质性。利用组间影像差异进行机理解读和辅助诊断，需要对该影像表征在两组间的变异系数、特征分布的正态性或双峰性及MR特征的关联模式进行严格考察。用于临床诊断的影像表征需要有较大的组间差异和较小的组内变异，才能满足足够低的假阳性或假阴性率以保障其临床效用。

难以解决临床实际问题

病例对照研究并不能解决精神病学相关的临床问题，应该着眼于寻找一种可以补充临床评估的方法以加强对患者的诊疗。

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AI在精神影像学中的应用本节介绍了机器学习、深度学习和图神经网络三种常见的AI方法，及其在精神影像学中的应用和目前存在的局限性。  （1）有监督和无监督的机器学习方法机器学习为AI应用的一个子集，它通过自我学习和参数调整，以极高的精度来完成一项特定的任务，可评估包括灰质结构特性（包括皮质体积、厚度和表面积），白质扩散特性和功能连接在内的MR影像特征。机器学习算法可分为监督学习和无监督学习两种。监督学习算法可以从现有的标记数据中总结出规则或模式，并形成一个判别模型以预测新数据。结合监督学习与MR多模态数据的精神障碍脑影像研究以较高的灵敏度、特异度和准确度对患者进行诊断，并对疾病进展或对治疗反应进行预测，以实现个体水平的诊疗。无监督学习则根据数据特征的分布情况探索在无标签的数据集中可能存在的模式，通常用于识别大型患者群体中是否存在异质性亚群。比如，一系列研究应用聚类算法（分层聚类、K均值聚类、谱聚类），结合特定的影像表征/生物标志物进行精神分裂症分型，以识别患者群体中潜在的亚群，从而提出有望解决精神分裂症中神经生物学异质性的策略（图2）。但这些研究成果的可重复性仍需进一步验证，并且未来需要更多研究来检验基于 MRI 的亚组划分的临床效用。

图2. 层次聚类结果树状图和热图⁴。每列代表一个精神分裂症患者，每行代表一个纤维束的扩散特性。聚类结果确定了两个主要亚组（亚组1和亚组2）。FA，各向异性分数；MD，平均扩散系数

尽管一些应用机器学习方法的精神影像学研究达到了令人满意的预测准确性，但其局限性仍需注意：

数据质量较低

用于弥散和功能MRI的平面回波序列（EPI）对磁场均匀度十分敏感，极易在脑区与空气交界处形成图像失真和信号丢失。为解决这一问题，MR扫描校正方案和深度学习模型（如生成式对抗网络（GAN）、全卷积网络（FCN））等新兴技术应运而生，但它们目前还未在精神影像学研究领域广泛应用。

样本量小和特征维度高

这一特点往往会导致机器学习中的模型过拟合问题，应高度注意可重复性和特征优化。

存在选择偏倚

一些研究将针对所有可用数据（包括训练、测试及验证数据）的特征选择作为模型训练之前的预处理步骤，然后在模型训练之后采用交叉验证方法评估模型性能。这样做虽然测试数据没有直接参与训练，但在特征选择过程中已影响到训练过程，使评估的模型性能虚高于模型的实际性能。这种选择偏倚对样本量小、特征维度高的精神影像学研究的准确性的影响不可忽视。建议解决方案是将特征选择嵌套在交叉验证循环中以克服这一不足。

  （2）深度学习深度学习是机器学习方法的一个分支，可自动提取数据特征，以更高的精度解决复杂的问题，并在语音识别、图像识别和自然语言处理等领域取得了巨大进步，是目前机器学习中最受欢迎的领域之一。深度学习可以从原始数据中自动识别最优的特征表现，避免了传统机器学习中特征提取和选择的主观性，尤其是在精神影像学这一异常脑区不明、神经机制先验知识未定的领域中极具潜能。受人脑处理信息模型的启发，深度学习旨在通过多层神经网络叠加，处理更加繁复的数据。它能够形成更加复杂、抽象的高阶特征表示，因此相较于传统的浅层模型更适用于结构和功能之间关系复杂的人脑图像数据。相关精神影像学研究已将深度学习算法成功应用于早期检测、患者初筛及疾病分型，证实了深度学习是一个非常有用且强大的工具。然而，将对自动化深度学习框架付诸实践仍然面临着诸多难点和挑战，尤其是对于缺乏深度学习专业经验的临床研究人员：

训练所需参数与数据量不匹配

深度网络中有数百万个参数（如每层的节点数目、每个节点的激活函数及应该使用的层数等）需要在训练中确定，目前在精神影像学研究中深度学习必需的训练数据量仍不确定。

要求具有大量的训练数据

人脑影像本身特征维度高，变异性较大且正常人与患者间的差异较小，因此需要大量的训练数据和强大的计算机资源。

模型过拟合风险高

如果在高维度和有限样本量的数据基础上训练深度神经网络，那么模型过拟合的风险就很高。

但随着多中心精神障碍数据库的建立以及计算机硬件的发展，该方向将是精神影像最具潜力的方向之一。  （3）图神经网络尽管近年来深度学习方法在有效提取欧氏空间数据的特征方面取得了巨大的成功，但仍有大量的数据以非欧氏空间的图（graph）的形式存在（欧氏空间及非欧氏空间的图的举例如图3 A、B所示）。图是一种由节点（通常是精神影像研究中的脑区）和边（如大脑结构和功能连接）组成的数据结构。图中每个节点由其自身的特征及其与其他节点的关系确定。

图3. 欧氏空间的二维图像和非欧氏空间的图的示例

以往有关精神影像学的图研究通过稀疏阈值将大脑结构或功能连接体转换成二值或加权网络矩阵，然后计算出一系列的拓扑参数，并将其作为后续分析中的输入特征。这种依赖人工干预的特征构建方法不可避免地导致信息偏差和损失。为了解决这一问题，Scarselli及其同事受卷积神经网络（CNN）和图嵌入（图3 C）概念启发，于2009年首先提出了图神经网络（GNN）—— 一种基于深度学习的将现有神经网络数据处理范围延伸至图域中的方法，它可以对由特征及其关系组成的输入或输出数据进行建模，并训练分类器来预测图的标签。
在精神影像学领域中，Yang及其同事开发了一个可解释的图注意力网络（EGAT）框架，结合解剖学特征和功能连接方法对双相情感障碍患者和健康对照进行分类，准确率达到82%，超过了包括随机森林和支持向量机（SVM）在内的其他模型。此外，Ma及其同事提出了一种新型的多分辨率GNN框架，用于识别ADHD患者的脑功能连接网络和阿尔兹海默症（AD）患者的脑结构连接网络中的特异性变化，其分类和识别能力也胜过了其他传统图方法。由于其卓越的性能，GNN已成为一种广泛应用的图分析方法，有望在精神影像学研究中用于图分类、连接预测、节点分类和节点聚类。
但GNN模型存在的一些局限性，例如，GNN模型的可解释性甚至比其他所谓的“黑箱模型”更具挑战性等。GNN未来的研究方向可着眼于增加GNN深度以处理更复杂的任务，开发特定的模型来处理图的异质性和多样性，以及应用最优特征表示方法以平衡图的完整性和算法效率。

AI

展望

尽管面临诸多挑战，但在多中心标准化大数据建立及机器学习算法和计算机硬件飞速革新的加持下，精神影像与AI相结合成为精神障碍临床诊疗中的重要工具将是大势所趋，有望早日实现更高效、更精准的疾病诊断、疗效评估和治疗决策。

 • 作者简介

四川大学华西医院放射科华西磁共振研究中心李飞副研究员和龚启勇教授分别为本文的第一和通讯作者。

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引用本文

Fei Li, Huaiqiang Sun, Bharat B Biswal, John A Sweeney, Qiyong Gong, Artificial intelligence applications in psychoradiology, Psychoradiology, Volume 1, Issue 2, June 2021, Pages 94–107

https://doi.org/10.1093/psyrad/kkab009

参考文献

[1] Lui S, Zhou XJ, Sweeney JA, Gong Q. Psychoradiology: The Frontier of Neuroimaging in Psychiatry. Radiology. 2016; 281(2):357-372.

[2] Li F, Wu D, Lui S, Gong Q, Sweeney JA. Clinical Strategies and Technical Challenges in Psychoradiology. Neuroimaging Clinics of North America. 2020; 30, 1-13.

[3] Zhang W, Deng W, Yao L, et al. Brain structural abnormalities in a group of never-medicated patients with long-term schizophrenia. Am J Psychiatry. 2015; 172: 995–1003.

[4] Sun H, Lui S, Yao L, et al. Two patterns of white matter abnormalities in medication-naive patients with first-episode schizophrenia revealed by diffusion tensor imaging and cluster analysis. JAMA Psychiatry. 2015; 72:678–86.

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文章 | 张倩、 李飞

编辑 | 任美佳

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