文章导读 | 长期使用哌甲酯治疗ADHD情绪症状的精神影像学研究
1 历史
1902年，英国儿科医生George Frederic Still首次描述一项与注意力缺陷多动障碍近似的病征，被Barkley和Conners等著名学者视为科学化研究注意缺陷与多动障碍（Attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD）的开端。
1937年，Charles Bradley报告了兴奋剂类药物对治疗儿童的行为障碍有积极的效果，这是首次关于兴奋剂治疗ADHD的描述。
1944年，Leandro Panizzon开创性地合成了一种治疗ADHD的药物——哌甲酯（Methylphenidate，MPH）。
1954年，MPH由CIBA制药公司（后被Novatis诺华公司收购）以商品名“利他林（Ritalin）”获得专利。
ADHD的研究发展至今，有了非常深厚的积淀。而随着影像技术的应用，我们可以对ADHD的探索进一步深入。本文将介绍一项发表在本刊《精神影像学》（Psychoradiology）上的关于MPH治疗对ADHD男性患者大脑功能影响的研究。
2 亮点
本项目为一项纵向研究，通过采集基线、治疗期间和治疗后三个时间点的临床和影像数据，详细探讨了MPH治疗是否会对ADHD男性患者的情绪加工产生影响，并且通过对比儿童和成人组的差异探究年龄因素对药物治疗疗效的影响。
3 引言
注意缺陷与多动障碍（ADHD）患者常具有注意力不集中、多动等行为症状，也存在情绪加工的困难。情绪加工困难既与外化行为问题有关，又与焦虑、抑郁等内化心理症状有关。这些症状严重影响了ADHD患者的生活。临床常用药物哌甲酯（MPH）可以有效缓解ADHD患者注意力不集中和多动等问题，并且临床经验和已有的元分析也支持MPH改善患者情绪调节能力的作用。但目前MPH缓解ADHD情绪症状的大脑机制仍不清楚。ADHD情绪加工问题可能与纹状体-杏仁核-内侧前额皮质网络功能失调有关。有研究发现MPH急性用药可以扭转儿童和成人ADHD的异常脑功能连接，然而，MPH长期干预对ADHD情绪加工影响的神经机制尚不清楚。
此外，有证据表明，药物治疗ADHD的作用受到年龄的影响。一项纵向研究发现，在开始药物治疗后的第6年，接受治疗的ADHD儿童焦虑和抑郁的比例（19.1%）高于仅接受行为治疗的儿童（4.3%）。然而，这种差异在8年后消失了。
因此，根据以上背景，我们将在本项目中：①研究长期MPH治疗如何影响ADHD情绪加工相关的神经活动；②评估这些作用是否受到年龄的影响。
4 研究
方法
被试纳入：50名未接受过兴奋剂治疗的ADHD男孩（10-12岁）和49名未接受过兴奋剂治疗的ADHD成年男性（23 - 40岁）（实验处理流程图见图1）。
图1 实验处理流程图
药物干预：基线评估后，参与者被随机分成两组，分别给与MPH治疗或者安慰剂。药物治疗组服用短效MPH，每周增加剂量，直到目标剂量。安慰剂外观与MPH片剂相同，并按照GMP指南生产和标识。
实验流程：研究者在三个时间点测量了情绪面孔匹配任务的fMRI扫描，包括随机分组前的基线、治疗开始后的第8周（治疗期间）和实验结束后的1周（治疗后）。并在三个时间点都评估了患者的ADHD严重程度，和焦虑、抑郁等临床指标（图2）。
图2 实验三个重要节点流程BL、DT、PT
行为测量：研究测量了被试的多项行为指标，包括采用破坏性行为障碍评定量表（DBD-RS）、儿童抑郁量表（CDI）和儿童焦虑相关障碍筛查量表（SCARED）、ADHD自我报告（ADHDSR）、贝克抑郁量表（BDI）和贝克焦虑量表（BAI）分别评估了儿童和成人的ADHD的严重程度、焦虑和抑郁症状等。
fMRI任务：采用情绪面孔匹配任务，情绪刺激为愤怒和恐惧面孔，中性刺激为模糊化的椭圆形面孔，该任务能有效激发杏仁核活性（图3）。在情绪试次中，同时呈现三个面孔刺激，被试从底部两个面孔中选择与顶部目标刺激呈现情绪相同的面孔。而对于中性试次，被试须选择底部两个椭圆中与目标椭圆方向相同的刺激。在任务期间，记录被试的反应时间和准确性。
图3 fMRI情绪面孔匹配任务
数据分析：采用心理生理交互作用（PPI）方法，以左右杏仁核为种子点，分析了情绪面孔匹配任务中的功能连接，并采用探索性全脑分析对脑活性进行了研究。并进一步考察了时间点（基线、治疗期间、治疗后），组别（对照组，MPH干预组）和年龄（儿童、成人）的主效应以及各因素间的交互作用。
5 结果
5.1 临床评估
干预和对照组在年龄、智力、抑郁、焦虑症状、多动症严重程度方面没有显著差异。
结果显示，在成人患者中，药物分组与时间点的交互作用显著，且在治疗期间及治疗后，MPH组的ADHD症状严重程度明显改善且改善程度明显优于对照组。在儿童患者中，MPH组的注意力不集中症状明显改善且改善程度明显优于对照组。对于焦虑和抑郁症状，儿童患者干预组和对照组均有显著改善（图4）。
图4 成人和儿童在三个研究时间点的ADHD临床症状评测分数
探索性预测分析发现，成人患者基线的抑郁、焦虑症状可以预测MPH治疗其ADHD症状的有效性，即成人患者组基线时抑郁症状越严重，经过MPH治疗后多动等症状改善程度越明显（图5）。
图5 成人和儿童基线焦虑、抑郁症状与ADHD症状严重程度间的线性回归关系
5.2 fMRI结果
在基线阶段，情绪面孔匹配任务激活了双侧杏仁核、双侧和内侧前额叶皮层、双侧枕叶和顶叶区域以及梭状回。
PPI分析表明，成人MPH干预组在治疗后相对基线时右侧杏仁核与枕叶梭状回、扣带旁回和额下回之间的功能连接强度增强。探索性全脑分析显示，成人对照组在治疗后相对基线时，外侧枕叶皮层的活性显著降低（图6）。
图6 成人与儿童干预组和对照组的fMRI结果
6 讨论
在这项为期 4 个月的随机对照试验中，研究者发现MPH 治疗对儿童和成人患者的 ADHD 症状都有积极影响，且不受年龄的影响。
虽然本研究发现成人MPH 治疗组中，右侧杏仁核和额叶区域之间的功能连接增加，但此组病人的情绪症状未有显著改善，因此，本研究的结果不足以证明MPH 可影响情绪加工相关的神经活动。
有趣的是，成人中的基线抑郁和焦虑症状可正向预测 MPH 组中 ADHD 症状的改善幅度，此结果仍提示评估患者情绪症状在临床治疗中的重要价值。
本研究的一个关键优势是实验设计，为了排除药物使用史的影响，只纳入了未接受兴奋剂治疗的个体。而本研究局限性包括未纳入健康对照，无法检测患者与健康对照间的杏仁核反应差异。此外，本研究只纳入了特定年龄范围内的男性参与者，无法将结果泛化到所有ADHD患者。
7 结论
本研究发现MPH治疗ADHD症状在基线期合并严重抑郁、焦虑症状的成人患者中最有效。未来研究中，应对有更严重情绪症状的ADHD人群进行研究，为共病患者的治疗提供参考。
本文通讯作者Liesbeth Reneman教授为本刊编委会成员之一，是荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心转化神经放射学专家。Reneman教授具有多学科教育背景，拥有转化医学、神经成像方面的（临床）培训经验和专业知识。她的主要研究方向为通过新型非侵入性手段定位精神放射生物标记物，以帮助评估精神类药物治疗精神疾病的风险和收益。Reneman教授的研究成果将有助于将精神影像学新领域推向临床应用。同时，Reneman教授的研究成果也受到了国际上的广泛认可，并获得了许多奖项，包括欧洲核医学协会颁发的玛丽·居里奖和荷兰脑基金会颁发的科学奖杯等。
• 引用本文
Antonia Kaiser, Marco A Bottelier, Michiel B de Ruiter, Michelle M Solleveld, Hyke G H Tamminga, Cheima Bouziane, Hilde M Geurts, Ramon J L Lindauer, J J Sandra Kooij, Paul J Lucassen, Anouk Schrantee, Liesbeth Reneman, Effects of prolonged methylphenidate treatment on amygdala reactivity and connectivity: a randomized controlled trial in stilmulant treatment-naive, male participants with ADHD, Psychoradiology, Volume 1, Issue 3, September 2021, Pages 152-163, https://doi.org/10.1093/psyrad/kkab013
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psyrad@psychoradiology.org
投稿链接https://mc.manuscriptcentral.com/psyrad
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