综述 | 双相情感障碍的遗传风险与发病机制

四川大学华西磁共振研究中心的秦堃博士和美国辛辛那提大学医学院精神行为中心的 John A. Sweeney 教授、Melissa P. DelBello 教授在 Psychoradiology 上合作发表了题为 “The inferior frontal gyrus and familial risk for bipolar disorder” 的综述文章。本文指出额下回的结构和功能异常与双相情感障碍的遗传风险密切相关，并为未来的双相情感障碍遗传易感性神经机制的研究提供了新的思路和见解。

引用信息：

Kun Qin, John A Sweeney, Melissa P DelBello (2022) The inferior frontal gyrus and familial risk for bipolar disorder, Psychoradiology 2(4):171–179, 

https://doi.org/10.1093/psyrad/kkac022

# 研究简介

遗传因素在双相障碍（bipolar disorder, BD）的发病中占据十分重要的地位，作为遗传性疾病，其遗传率大约在 70%-90% 左右，一级亲属患有 BD 往往提示个体的遗传风险增高。为阐明 BD 遗传风险的神经机制，过去数十年间，大量研究关注这些一级亲属患病的高风险个体，通过各种各样的神经影像技术来探索其发病前大脑的早期甚至超早期变化，为建立安全有效的初级预防手段提供了可能性。虽然研究结果涉及到广泛的皮层及皮层下结构，但额下回（inferior frontal gyrus, IFG）是其中最稳定，也是可重复性最高的脑区之一，提示 IFG 与 BD 遗传风险关系十分密切。
神经科学证据支持 IFG 的功能与抑制控制和语言两方面有关。IFG 的损伤会导致抑制控制失调，进而出现反应抑制和任务切换功能受损，BD 的发病机制中，抑制控制对于情绪尤为重要，过度和持续激烈的情绪反应是 BD 患者中最常见的特征，成功抑制情感相关内容的刺激，尤其是负向情感，能有效的减轻情绪相关的冲动，有利于积极的认知重评，实现正向的情绪调节。另一方面，由于涵盖了布罗卡氏区域，IFG 在语言上的作用涉及多个方面，包括但不限于言语生成和语义处理等，同时语言结构的变化同样也是双相障碍的典型表现之一，包括流畅度、语义内容、语速等。研究发现 BD 遗传风险增加的青少年，最初的神经心理功能障碍便是语言能力受损和情感反应抑制，同时双向障碍高风险个体在儿童期和青少年早期出现阅读障碍、物质滥用、注意缺陷/多动障碍等非情感性精神病态，这些风险进展过程中最早发生的非情感性障碍的共同行为基础同样是语言和抑制控制的缺陷，因此 IFG 不仅仅介导 BD 疾病本身的病理生理机制，同时也是 BD 遗传风险超早期可识别的潜在标志物之一。
回顾以往研究，IFG 在 BD 高遗传风险个体中的表现大致分为两种模式，局部属性的升高以及远程连接的降低。局部属性的升高具体表现在 IFG 灰质体积的增大，静息态功能活动局部一致性增强及任务态激活水平的增加；而远程连接的降低则主要指 IFG 同下游的纹状体以及边缘系统之间的功能连接和白质纤维束连接降低。我们推测局部属性的升高更倾向于认为是为增强对下游脑区功能的控制和抑制而 出现的一种代偿效应机制；而远程连接受损，通常反映的是遗传易感的特质，是 BD 遗传因素对情绪环路、奖赏环路等系统的破坏。比较 BD 患者和高遗传风险个体在 IFG 异常模式的报道，可以进一步提示潜在的风险和复原力（resilience）机制，发现患者和高危个体均表现出一致的额下回-边缘及-纹状体的失连接，而 IFG 局部体积和功能活动变化模式却相反，其在高危个体中倾向于增强，而在患者中则倾向于减弱。因此，低功能连接可能是风险机制的神经基础，而体积增大和功能活动增强可以作为潜在的复原力标志物。
未来关于 BD 遗传风险的神经影像研究仍有几点值得关注。首先，高危个体通常处于疾病进展早期，所表现出的大脑异常往往更细微，鼓励开展大样本的研究，将有助于识别低效应量的结构功能异常，而在样本量不足的情况，合理选择统计阈值，平衡检验效能和假阳性率，需要研究者进一步探索并思考。第二，BD 高遗传风险个体相比于健康人群，精神病态发病率显著增高，其大脑发育轨迹往往也出现异常，前瞻性纵向随访将有助于解决这一问题。第三，双生子研究可以有效地解构遗传和环境之间的交互作用，其结果有助于更好地阐明风险和复原力机制在疾病进展之间的交互。第四，不仅仅局限于无症状，高危个体风险进展过程中不同阶段特征性的精神病态的神经机制，可以为不同的高危个体制定更加安全有效精准的干预手段。第五，个体化的机器学习技术结合纵向随访数据将有助于在基线判断高危个体的风险等级，预测后续疾病发生发展。第六，大脑改变的行为相关性尚不清楚。第七，结合图论网络分析技术和遗传脑图谱，可以实现大脑网络和转录水平的关联，明确与 BD 相关的大脑基因表达模式，在基因、分子、细胞功能等多个维度揭示 BD 遗传风险的病理生理机制。

图 1. 多模态额下回（IFG）异常与双相情感障碍的风险和复原力标志物相关。与低风险对照组相比，高风险人群的灰质体积更大，IFG 的功能活动更多，这可能是由于适应性大脑代偿对情绪调节的支持，也是心理复原力的一种表现。与对照组相比，高危个体 IFG 与下游或纹状体区域之间的关联性通常较低，这可能与认知和情绪控制的风险相关问题有关。

# 研究结论

本文指出 IFG 的结构和功能异常与 BD 的遗传风险密切相关。先前的神经影像学研究已经确定了 BD 高遗传风险个体 IFG 的多模态标志物，包括灰质体积和形态、白质微结构、任务态激活模式和静息态局部功能活动及连接。作为前额叶调控系统的核心区域，IFG 在语言和抑制控制方面起重要作用，其改变可能导致高危个体的冲动、易激惹、注意力不集中、阅读障碍、语言功能障碍等缺陷。迄今为止的证据指出，IFG 局部结构和活动可能与高危个体复原力有关，IFG 同杏仁核、纹状体等结构的功能连接可能是潜在的遗传风险内表型。尽管人们越来越认识到 BD 遗传风险早期大脑异常的重要性，但仍无法从大量混杂的发现中得出可靠且一致的结论。使用先进的分析技术进行的大样本和前瞻性纵向随访可能会促进对 BD 遗传易感性神经机制的系统理解，并有助于识别有风险的个体以进行早期干预。

 •  作者介绍

      本文第一及通讯作者秦堃，四川大学华西医院临床磁共振研究中心博士生，美国辛辛那提大学交流访问学者，研究方向聚集于情感障碍及家族遗传风险相关的大脑神经机制，擅长多中心大样本数据处理，研究手段主要涉及多模态连接组学分析和机器学习个体应用。目前已在 EBioMedicine, Psychological Medicine, Schizophrenia Bulletin 等杂志第一/共一作者身份发表 SCI 7 篇。

      本文最后作者 Melissa P. DelBello，辛辛那提大学医学院 Dr. Stanley and Mickey Kaplan 精神病学和行为神经科学系教授及主任，双相情感障碍研究部联合主任，辛辛那提儿童医院医疗中心儿童精神学部的研究培训和教育主任，美国精神病学和神经病学委员会委员，其主要研究方向为双相障碍的神经发育和神经药理学。主持多项美国国立卫生研究院（NIH）及美国国家心理健康研究所（NIMH）课题，在 Biological Psychiatry, Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, American Journal of Psychiatry 等国际知名期刊发表论文，Google h-index 94。

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