综述 | 酒精使用障碍的神经影像学研究进展

上海市精神卫生中心的袁逖飞教授和遵义医科大学附属医院的刘衡教授合作在 Psychoradiology 发表了一篇题目为 “Advances in neuroimaging studies of alcohol use disorder (AUD)” 的综述文章，概述了结构磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）等无创神经影像学方法，以及最常见的无创性脑刺激——经颅磁刺激（TMS）在酒精使用障碍（AUD）中的应用，最后也对 TMS-EEG，TMS-fMRI 联合使用的可行性和优势进行了分析，并提出了对未来的展望。

引用格式

Ji-Yu Xie, Rui-Hua Li, Wei Yuan, Jiang Du, Dong-Sheng Zhou, Yu-Qi Cheng, Xue-Ming Xu, Heng Liu, Ti-Fei Yuan (2022) Advances in neuroimaging studies of alcohol use disorder (AUD), Psychoradiology 2(4):146–155, https://doi.org/10.1093/psyrad/kkac018

研究概述

酒精是世界上使用最广泛的成瘾物质。据估计，酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）在全球的患病人数高达 1.07 亿人，每年超过 280 万人死亡，这已经成为全球性的公共卫生问题（Wigger et al 2022）。AUD 是物质使用障碍中的一种，主要表现为对酒精的过度渴求和不可控制。其作为一种常见疾病，会加快其它临床疾病或精神疾病的进程，从而缩短患者寿命十年以上（Schuckit 2009）。因此，了解疾病背后的神经机制和大脑结构功能的改变对于 AUD 的预防、干预和治疗至关重要。

图 1. AUD 患者大脑结构和功能的变化

结构磁共振成像（sMRI）是利用人体组织中氢原子的核磁共振现象重建出组织结构的一项成像技术。大量的研究证据表明酒精依赖与灰质体积的减小有关，其中以额叶的损害最为明显（Yang et al 2016）。荟萃分析发现 AUD 患者灰质改变分布在扣带回、内侧额回、中央旁回、左侧中央后回和前回、左前和右后脑岛以及左侧额上回等不同部位（Spindler et al 2021）。随着研究的进展，AUD 患者白质，特别是胼胝体微结构改变导致认知功能损害（Nutt et al 2021），以及患者小脑的进行性萎缩，灵活性降低，整合性的增强（Abdallah et al 2021）等特征也越来越受学者关注。功能磁共振成像（fMRI）利用血氧水平依赖（Blood oxygen-level dependent, BOLD）信号，即局部区域血液中氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比值改变来反映大脑神经元活动情况。一项采用敲击手指任务的研究发现 AUD 患者丘脑-皮质-小脑神经通路受损（Dupuy & Chanraud 2016），且需要增加额外脑区的代偿来完成指定任务（Parks et al 2010）。利用延迟奖赏任务的研究发现 AUD 患者成瘾的严重程度与奖赏加工神经回路的活动呈负相关（Aloi et al 2019）。静息态磁共振成像（rs-fMRI）无需复杂任务操作，更有利于了解大脑全局信息，且应用人群更广，故而受到更多的关注。在功能连接方面，未戒断的 AUD 患者默认模式网络连接异常，后扣带回皮层与小脑连接受损，与中脑之间连接性增加（Fritz et al 2022）。在低频波动振幅相关研究中，发现酗酒者在眶额皮质展现了更大的频率振荡，其在精神运动和情景记忆测试中的较低分数往往与异常的眶额高频功率相关联，这表明眶额皮质的过度激活有助于提高奖赏预期从而增加成瘾行为（Hong et al 2018）。脑电图记录了来自大脑的电信号。通过事件相关电位和事件相关震荡的研究，发现酒精依赖患者视觉和听觉 P3 振幅普遍降低，女性的降低程度低于男性（Cofresí et al 2022）。除 P3 外，δ 震荡，θ 震荡和静息 β 功率也在酗酒者甚至酗酒者的后代中存在异常（Rangaswamy et al 2004）。近年来，基于静息状态脑电图数据的机器学习方法越来越受重视，研究者们将快速傅里叶变换，卷积神经网络，长短期记忆，小波散射变化等方法进行结合和应用，显著提高了判断被试是否酗酒者的准确率（Neeraj et al 2021）。同时也有学者建议通过多角度观察（单个电极、皮层亚区、左右半球、前后轴、整个皮层），多技术结合（机器学习，人工智能）来提高观测脑电差异的准确性（Minnerly et al 2021）。经颅磁刺激（TMS）是通过放置在头皮上的线圈产生快速交流电流，在下方大脑的局部区域产生磁场，并通过神经元去极化在大脑中产生电流，从而影响脑内代谢和神经电活动。对于 TMS 作用靶点，实验证明刺激背外侧前额叶皮质（DLPFC）对降低 AUD 患者的酒精渴求是有效的。相关研究发现，以 DLPFC 为靶点治疗酒精成瘾的真刺激组皮质醇和催乳素水平显著降低，提示多巴胺的增加，而假刺激组则无明显影响，表明对于多巴胺系统的调控对治疗酒精成瘾或有所帮助（Ceccanti et al 2015）。
脑影像和 TMS 联合使用的方法具有诸多优势，如可探索大脑任意脑区、直接评估皮质兴奋性、探索 TMS 介导下的神经元调制的潜在机制等。TMS-EEG 的联合使用发现戒酒后 AUD 患者额叶皮层兴奋性减少，运动皮层兴奋性增加（Naim-Feil et al 2016），与 GABA 有关的 N45 振幅显著增加（Kaarre et al 2018）。TMS-fMRI 发现额极连续 θ 脉冲串刺激后可显著降低眶额区的活动，并间接降低了前扣带回、前脑岛等功能相关节点的活动（Hanlon et al 2017）。这类方法为研究大脑功能提供了超越每种方法单独使用时的见解，为彻底了解 AUD 的神经机制提供了希望。最后，我们提出了几点在未来研究中应该考虑到的问题：（i）进行更大样本量的研究，以增加检测到小效应量的可能性，并提高研究结果的普遍性；（ii）机器学习技术如何提高跨模式的 AUD 预测；（iii）使用随机双盲对照研究对分别以左侧和右侧 DLPFC 为刺激靶点时治疗 AUD 的有效性进行比较；（iv）现有的伪刺激和真实刺激在某些方面有着怎样的不同，为什么伪刺激的性质仍然是我们研究的一个限制；以及（v）如何进行更多的 TMS 和神经影像学联合研究，以进一步研究 AUD 的神经机制。

参考文献（上下滑动）

Abdallah M, Zahr NM, Saranathan M, et al. Altered Cerebro-Cerebellar Dynamic Functional Connectivity in Alcohol Use Disorder: a Resting-State fMRI Study. Cerebellum (London, England) 2021; 20: 823-35

Aloi J, Meffert H, White SF, et al. Differential dysfunctions related to alcohol and cannabis use disorder symptoms in reward and error-processing neuro-circuitries in adolescents. Dev Cogn Neurosci 2019; 36: 100618

Ceccanti M, Inghilleri M, Attilia ML, et al. Deep TMS on alcoholics: effects on cortisolemia and dopamine pathway modulation. A pilot study. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 93: 283-90

Cofresí RU, Piasecki TM, Hajcak G, Bartholow BD. Internal consistency and test-retest reliability of the P3 event-related potential (ERP) elicited by alcoholic and non-alcoholic beverage pictures. Psychophysiology 2022; 59: e13967

Dupuy M, Chanraud S. Imaging the Addicted Brain: Alcohol  In Imaging the Addicted Brain, ed. NM Zahr, ET Peterson, pp. 2016; 1-31. San Diego: Elsevier Academic Press Inc

Fritz M, Klawonn AM, Zahr NM. Neuroimaging in alcohol use disorder: From mouse to man. Journal of neuroscience research 2022; 100: 1140-58

Hanlon CA, Dowdle LT, Correia B, et al. Left frontal pole theta burst stimulation decreases orbitofrontal and insula activity in cocaine users and alcohol users. Drug and alcohol dependence 2017; 178: 310-17

Hong J-Y, Müller-Oehring EM, Pfefferbaum A, et al. Aberrant blood-oxygen-level-dependent signal oscillations across frequency bands characterize the alcoholic brain. Addiction biology 2018; 23: 824-35

Kaarre O, Kallioniemi E, Könönen M, et al. Heavy alcohol use in adolescence is associated with altered cortical activity: a combined TMS-EEG study. Addiction biology 2018; 23: 268-80

Minnerly C, Shokry IM, To W, et al. Characteristic changes in EEG spectral powers of patients with opioid-use disorder as compared with those with methamphetamine- and alcohol-use disorders. PLOS ONE 2021; 16: e0248794

Naim-Feil J, Bradshaw JL, Rogasch NC, et al. Cortical inhibition within motor and frontal regions in alcohol dependence post-detoxification: A pilot TMS-EEG study. The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry 2016; 17: 547-56

Neeraj, Singhal V, Mathew J, Behera RK. Detection of alcoholism using EEG signals and a CNN-LSTM-ATTN network. Computers in biology and medicine 2021; 138: 104940

Nutt D, Hayes A, Fonville L, et al. Alcohol and the Brain. Nutrients 2021; 13: 3938

Parks MH, Greenberg DS, Nickel MK, et al. Recruitment of Additional Brain Regions to Accomplish Simple Motor Tasks in Chronic Alcohol-Dependent Patients. Alcoholism (NY) 2010; 34: 1098-109

Rangaswamy M, Porjesz B, Chorlian DB, et al. Resting EEG in offspring of male alcoholics: beta frequencies. International Journal of Psychophysiology 2004; 51: 239-51

Schuckit MA. Alcohol-use disorders. Lancet (London, England) 2009; 373: 492-501

Spindler C, Trautmann S, Alexander N, et al. Meta-analysis of grey matter changes and their behavioral characterization in patients with alcohol use disorder. Scientific Reports 2021; 11: 5238

Wigger GW, Bouton TC, Jacobson KR, et al. The Impact of Alcohol Use Disorder on Tuberculosis: A Review of the Epidemiology and Potential Immunologic Mechanisms. Frontiers in immunology 2022; 13: 864817

Yang X, Tian F-F, Zhang H-D, et al. Cortical and subcortical gray matter shrinkage in alcohol-use disorders: a voxel-based meta-analysis. Neuroscience and biobehavioral reviews 2016; 66: 92-103

 •  作者介绍

袁逖飞教授

刘衡教授

     国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）脑健康研究院执行院长袁逖飞教授和遵义医科大学附属医院影像科刘衡教授为该论文的共同通讯作者。温州医科大学精神医学学院硕士研究生谢吉宇为该论文的第一作者。

     该研究得到了科技部科技创新 2030—脑计划与类脑研究（中国脑计划）重大项目的支持。还得到了山东省精神卫生中心（山东大学附属精神卫生中心）成瘾医学科原伟主任、李瑞华老师、上海市精神卫生中心（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）成瘾科杜江主任、宁波市康宁医院物理诊疗中心周东升主任、昆明医科大学第一附属医院精神科程宇琪主任和台州市第二人民医院物质依赖科许学明主任的合作支持。

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