文献解读丨转化精神病学研究举步维艰？或许需要进行范式转移！
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精神障碍是一类异质性极高的临床症候群，其诊断和疗效评估主要依赖患者行为及症状等临床特征。在西方国家，10-20% 的人口患有精神疾病；在我国，精神疾病终生患病率为 16.57%[1]。在过去三十年间，虽然在大脑的研究方面取得了长足进步，但在精神疾病药物开发方面却举步维艰，目前治疗精神疾病的药物往往效果不佳且患者难以耐受。对于转化精神病学研究来说，实验室到临床之间的差距还停留在几十年前，进展缓慢。科学家们普遍认为，这种差距部分是由于动物行为测定与人类疾病之间的相关性有限造成的，导致了从人类到动物模型再回到人类的转化失败。
图 1：文章内容截图
近日，以色列魏茨曼科学研究所 Alon Chen 等人在 Molecular Psychiatry 发表综述[2]，文章提出了转化精神病学需要一种新的技术路线——范式转移，以改善当前精神疾病研究治疗的有效性。文中建议通过自动化设备在半自然环境下监测啮齿类动物的行为，通过对小鼠进行个体标记和视频记录，以及使用机器学习技术进行行为跟踪和检测，该技术路线有望打破现有药物开发困难瓶颈，助力发现新的高效疗法。
图 2：文章上线截图（点击文末“阅读原文”可跳转至文献原文）
文中提出，在临床前研究中使用动物模型来发现新的疗法和测试药物安全性和有效性是很有必要的，但需要改变在实验室环境中测量动物行为的方法，作者提出在更加自然的环境中长时间观察疾病动物模型的行为，来更准确地反映人类行为障碍的特征。
图 3：动物模型的行为测量
（该图表示从环境的复杂性、行为监测的持续时间、行为读数的复杂性三个维度来进行动物行为学研究。例如实验环境将朝着更为复杂不可控的自然环境发展；行为监测的持续时间可以从几分钟到几天甚至几周；行为读数将更多更为复杂。）
# 改进转化精神病学研究的技术路线
01
研究领域标准（RDoC）
基础精神病学研究中未实现的主要目标是将实验室中的生物学测量和发现，转化为现有疾病诊断系统中定义的基于症状的分类。研究领域标准（Research Domain Criteria， RDoC）是一种基于基因、行为神经科学和心理测量的精神疾病分类学。它提供了六个模块领域作为框架，包括负价系统、正价系统、认知系统、社会过程系统、唤醒/调制系统和感觉运动系统，每个模块领域都包含一组建构，例如负价系统由五个子系统构成，分别为严重威胁或恐惧、潜在的焦虑威胁、持续的威胁、损失以及无回报。RDoC 可以被视为一个矩阵，矩阵整合了七个分析单元，包括基因、分子、细胞、神经回路、生理学、行为和自我报告。
图 4：RDoC 系统 图片来源：National Institute of Mental Health
02
简化的行为测试的局限性
作者探讨了在 RDoC 框架下，行为测量的质量对实验结果的重要性。动物模型中，行为测试通常采用简化的、严格控制的、短期的测试范式，这可能导致结果的过度简化及不准确性。以抑郁症强迫症游泳测试（FST）为例，作者指出测试结果可能仅仅是“表型复制”，而并非与人类疾病类似的症状。同时，作者也强调了考虑动物社会状态、实验者效应等诸多因素对结果的影响，呼吁应更细致、全面地考虑行为测试的设计和分析。
03
模拟动物精神疾病的内表型，
而不是精神疾病的“动物模型”
作者探讨了利用处于半自然环境下的动物模型进行精神疾病研究。针对类似自闭症和创伤后应激障碍等人类精神疾病，单一的遗传或环境诱导的动物模型无法完整地体现疾病的复杂性。同时，也不存在一种单一的动物行为测试可以全面地反映人类精神疾病的全部症状。因此，作者提出可以研究生活在半自然环境中的啮齿类动物的与情绪相关的内表型机制，这种方法有望弥补转化研究中的空白。
图 5：弥补转化研究空白
# 啮齿类动物行为学相关的设置
01
家笼监测
家笼监测（Home-Cage Monitoring， HCM）是指对家笼内啮齿类动物进行连续、不受干扰的自动监测，可以最大程度地减少实验者效应，提高统计效力并分析行为的时间动态。但小鼠和大鼠的笼子会影响它们的精神状态和行为，所以这种方法不适用于模拟精神障碍，另外在家笼区域外的社交互动和其他行为也未被监测到，存在一定的局限性。
02
半自然环境-数据由经验丰富的人采集
HCM 提供了标准笼子中小鼠位置的连续信息，然而，大量的证据表明，丰富复杂的环境对于复现真实的行为图谱是至关重要的。作者介绍了通过经验丰富的人在半自然环境下采集数据来研究小鼠社会行为学，半自然环境包括可见洞穴系统（Visible Burrow System， VBS） 和复杂的小鼠活动环境（大小为 150×80 厘米）等。作者认为，在这些较复杂的环境中进行研究对于揭示经典测试的局限性、充分反映群体社会结构的复杂性是至关重要的，有助于探究小鼠社会层次结构及相关疾病的易感性。但是基于人工的半自然环境动物行为监测存在很多缺点，如需耗费大量人力物力、采集数据不全、主观性较强等，所以在半自然环境中使用自动化记录监测分析系统进行动物行为学研究是很有必要的。
03
计算行为学-自动检测并匹配行为
新兴的“计算行为学”领域利用机器学习（ML）和计算机视觉的技术来自动记录和分析自由移动的动物的行为。通过结合计算行为学和 HCM，科学家可以从视频记录中监测单个或成对啮齿动物的复杂行为。在此，作者讨论了一些自动检测工具，例如 Mouse Action Recognition System （MARS） 可以对家笼中成对不同毛皮颜色的自由移动的小鼠进行姿势估计和行为量化；以及 DeepLabCut （DLC） 可以在无标记物的情况下，追踪小鼠的运动及行为并进行分析，其准确度可达到人工水平。为了消除标注人员之间的差异，还可以使用模块化的方法来解析行为单元，例如 MoSeq。
04
半自然环境-实验组的自动检测
作者开发了一种基于视频颜色识别的半自然环境装置，名为“社交盒”（SB）。SB 能够长时间不间断地监测群体中的个体和成对复杂行为（例如，喂食、接触、追逐），另外作者还成功整合了操纵和记录在 SB 中进行某种行为的小鼠群体大脑功能的技术。作者研究强调了群体环境与社会行为的相关性，并表明在复杂的环境中长大可以增强小鼠的个性。在半自然范式中研究个体的个性具有重要的转化意义，不同性格导致的个体行为差异可能是个体对应激源不同反应的主要原因，个体对压力源的反应影响到疾病易感性、倾向性、恢复能力。
# 总结与展望
作者认为通过半自然环境和前沿的机器学习技术可以实现对啮齿类动物的连续追踪观察和自动化分析，以获得更加自然完整的行为学数据。借助人工智能强大的学习能力或许可以发现精神疾病发生发展的“数字”指标，有助于克服生物精神病学的转化差距，从而为发现新的有效精神疾病治疗方法提供突破口。
参考文献
1.孙宁,苏闫兵,荆琳,等. 国家自然科学基金视角下我国精神疾病研究现况及展望 [J] .中华精神科杂志,2023, 56(3):184-192. DOI: 10.3760/cma.j.cn113661-20221230-00359.
2.Shemesh, Y., Chen, A. A paradigm shift in translational psychiatry through rodent neuroethology. Mol Psychiatry 28, 993–1003 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01913-z.
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