越熬夜越嗨？Neuron（IF：16.2）发文介绍全脑多巴胺能通路介导睡眠缺失后的抗抑郁作用
原文题目：Dopamine pathways mediating affective state transitions after sleep loss；
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627323007584
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情感障碍是一种以显著情绪障碍为特征的流行和复发性精神障碍，严重降低患者生活质量并增加其死亡率。主要的情感障碍状态是抑郁（表现为悲伤和对活动失去兴趣）和躁狂（表现为情绪高涨和活动过度，从而损害认知功能）。环境、行为和药物扰动可引起健康人和情绪障碍患者的情感状态转变，阐明情感状态下生理变化的神经调节通路对于理解情感障碍发病机制，开发新的治疗方法具有重要意义。但目前我们仍不了解情感障碍的病理生理学，特别是潜在于双向、周期性情感状态转变的环路水平机制。
睡眠和昼夜节律的改变是情感障碍的共同特征。在动物模型中，睡眠剥夺(SD)和时间生物学治疗可逆转抑郁发作，提示睡眠剥夺可诱导情感状态的全面转换，可以在不依赖全局遗传扰动或广泛改变神经环路功能的药物治疗的情况下，促进识别情感状态转变中的潜在神经调节机制。2023年11月2日，Neuron（IF：16.2）在线发表文章“Dopamine pathways mediating affective state transitions after sleep loss”，介绍了一种混合自动化睡眠剥夺平台，可以诱导小鼠情绪状态的转变。急性睡眠不足会导致混合性行为状态，表现为多动、社交和性行为的增加以及抑郁样行为的减少，这些行为的转变依赖于多巴胺(DA)。使用多巴胺传感器光度测定和化学遗传学，揭示了特定脑区多巴胺释放的升高介导了情感状态转变中的不同行为变化。急性睡眠剥夺可诱导多巴胺依赖性的内侧前额叶皮质树突棘密度增强和释放诱发的树突棘发生，而光学介导的可塑性增强的分解可逆转睡眠剥夺对习得性无助的抗抑郁作用。这些发现表明，全脑多巴胺能通路控制睡眠缺失引起的多模态情感状态转换。
文章亮点
1.急性睡眠剥夺诱发多巴胺依赖的情感状态转变；
2.睡眠不足增强分布脑区的多巴胺释放；
3.不同的多巴胺能通路调节状态转换期间的特定行为；
4.mPFC的新树突棘维持了睡眠缺失后抑郁状态的逆转。
本研究开发了一种混合的睡眠剥夺范式，可以自动中断小鼠的睡眠(图1A)。在一个圆柱形空间里，空中有一个小高架平台，地面有缓慢旋转的横梁。动物们可以选择在小而高的平台上休息或者保持运动来适应缓慢旋转的横梁。与基线相比，小鼠在急性睡眠剥夺12小时后表现出较高的运动活动，而对照组没有表现出运动变化(图1B)。接下来利用与雌性小鼠同笼过的雄性小鼠，测试急性SD对有性经历的雄性小鼠一系列社会行为的行为影响(图1E)。在基线时，一小部分小鼠对较小的入侵者表现出攻击行为。睡眠剥夺后，表达攻击行为的小鼠比例增加。另外，在急性SD后，雄鼠对处于发育期雌鼠的性行为明显增加(图1I)。这些发现表明，在混合型急性SD范式中，一些与行为学相关的行为类别发生了改变，证实了向相对于基线的不同情感状态的转变。之前的研究表明，LH诱导(连续2天每天进行360次不可避免的足部电刺激)会引起一种独特的抑郁样状态，量化指标是对可避免的不愉快刺激的逃避行为减少(图1M)。急性SD迅速而持续地逆转了这种厌恶学习，在SD期结束后30分钟和24小时测量的逃避失败显著减少。总之，急性SD诱发小鼠向过度活动状态的转变，使抑郁样状态正常化，两个状态转变方向是否依赖于相同或不同的神经机制呢？
图1 急性睡眠剥夺诱发行为状态转变
大量的工作将多巴胺与人类情感障和啮齿类动物模型的相关行为特征联系起来，项目接下来测试多巴胺活性是否为睡眠剥夺诱导的行为状态转换所必需。有研究证实SD期间多巴胺神经元的活性升高后，实验了抑制VTA（ventral tegmental area，腹侧被盖区） DA神经元的活性。发现抑制神经元阻断了SD相关的过度活动(图2F)。而没有SD的情况下抑制VTA DA神经元运动行为不会减少。在社会互动测试中，对VTA DA活性进行化学遗传抑制后，社会互动长度或攻击行为不再改变(图2G)。但抑制VTA DA神经元并未消除SD诱导的性行为增加，这提示SD后的性欲亢进可能依赖于不同的DA神经元或其他神经环路(图2H)。最后，SD期间抑制VTA DA神经元的活性阻断了LH后逃避行为的逆转，证明SD诱导的LH状态转换是DA依赖性的(图2I)。急性SD后的蔗糖偏好增加同样被消除(图2I)。这些数据表明，DA依赖的动力学是急性SD诱发的多模态情感状态转变的潜在机制。
图2 SD后的状态转换与VTA-DA神经元活动有关
有新证据支持多巴胺通过调节特定任务相关的多巴胺受体区域的神经元活动来调节行为。情感状态的变化跨越了不同的行为域，这可能是由多巴胺通过多个下游脑网络来调节的。研究后续测量了SD期间几个多巴胺受体区域的多巴胺释放，证实睡眠扰动在涉及调节情感行为的广泛区域网络中放大了多巴胺的自发性释放。实验通过DA神经元的投射特异性化学遗传抑制来分析急性睡眠缺失引起的情感状态转变中行为改变的多巴胺能调节，发现向躁狂样状态的转变由多个分布的多巴胺投射亚群控制，而以mPFC为靶点的多巴胺神经元介导从抑郁样状态的转变，这一点可以从抗抑郁药的作用机制中证实。研究最后发现mPFC中神经元连接的产生或加强对维持短暂睡眠缺失的抗抑郁效果十分重要。这种抑郁状态转变的启动与mPFC中DA释放的重组有关，而其维持需要增强局部神经可塑性。
本文创建了一种自动睡眠剥夺的方法，以评估行为学状态转变的多巴胺能相关因素。这种相对轻微和急性的睡眠扰动为理解和控制情绪状态的不稳定提供了一种工具。文章描述了分布式多巴胺能网络在SD相关行为改变中的异质性参与，其中针对不同下游区域的特定投射显示出从运动增加到性欲亢进等不同行为方面的优先参与。此外，睡眠缺失引起了抑郁样行为的快速逆转，这是由内侧前额叶多巴胺能活性特异性调节的，在这里，DA依赖的树突可塑性的增强维持了新的情感状态。本研究中重点研究了在无病理背景的动物中情感状态转变的基础机制，揭示了多巴胺能信号的重要功能，这些功能可能与精神健康状况相关，而在小鼠中很难完全建模。鉴于之前的报告将双相障碍与一个或多个投射通路的多巴胺信号的敏感性联系起来，与双相障碍相关的病理背景或睡眠障碍的反复经历是否通过本文所述的机制与持久的情感状态相关目前仍有待确定。进一步阐明DA、神经可塑性和行为状态转变之间的因果关系可能有助于我们从机制上了解情感障碍的病理生理学，并为开发新的抗抑郁药和情绪稳定剂铺平道路。
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