蛰伏蓄力，鸣则惊人。
沉淀十载，ADC已成为中国创新药出海最闪亮的名片之一，前有荣昌生物、科伦博泰等老牌药企，后有映恩生物、礼新医药等新生弄潮儿。
“魔法子弹”的美称，使其追求者扎堆涌入，而由于技术的复杂性，也注定ADC不会步入PD-1的后尘。
在ADC领域，各药企浑身解数，谁又能成为下一个荣昌生物？
智药局整理了中国目前已进入临床试验的ADC药物管线，共计117条，涉及超20多家药企，储备相当丰富，若有遗漏，欢迎补充。
荣昌生物
RC48（维迪西妥单抗），我国首款且目前唯一上市的ADC药物，已延伸至16项适应症。由微管蛋白抑制剂MMAE连接在自主研发靶向HER2的抗体Disitunmab的半胱氨酸上形成，连接子选用MC-Val-Cit-PAB可切割连接子，荣昌生物其他ADC产品主要沿用mc-VC-PAB-MMAE这一核心组件。
RC108作用机制与RC48类似，可通过靶向结合c-MET阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。RC88是靶向于间皮素（MSLN）的ADC药物中进展最快的一款，有望成为国内同类首创产品。
恒瑞医药
恒瑞医药，是目前国内临床阶段ADC药物靶点最丰富的公司。
SHR-A1811，最高研发阶段为临床Ⅲ期，设计结构与DS-8201相似，不同的是，SHR-A1811的有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基，目的是“减毒”。就间质性肺炎发生率而言，SHR-A1811比DS-8201表现出较为明显的优势。SHR-A1921是恒瑞医药自主研发的靶向Trop-2的ADC，采用一个具有自主专利的高渗透性的拓扑异构酶 I 抑制剂（SHR9265）作为Payload，通过高稳定性的可裂解四肽连接子GGFG与Trop-2 IgG1 单抗SHR-1920连接，并通过充分论证将DAR优化为4。
科伦药业（科伦博泰）
目前，科伦药业还是将重点放在了SKB264，共有15项适应症，这也是其和默沙东合作的第一款ADC药物。
在今年的ASCO年会上，科伦博泰公布了SKB264治疗NSCLC的最新数据，结果显示，可评估疗效的患者有39例(接受SKB2645mg/kg，Q2W)，客观缓解率(ORR)为44%（17/39），中位持续缓解时间(DOR)为9.3个月，6个月DOR率为77%。AI66，为科伦药业自研的靶向HER2ADC药物，其上市申请已获中国国家药监局受理，拟定适应症为既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，也是其唯一申报上市的ADC药物。
值得一提的是，6月4日，港交所官网显示，科伦博泰通过港交所聆讯，即将上市。乐普生物
MRG003，国内首款靶向EGFR ADC，由EGFR单抗与MMAE毒素通过vc可裂解linker偶联而成，具有高亲和力，能特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，并快速内吞进入肿瘤细胞后释放强效载荷，从而精准调控肿瘤细胞死亡。MRG004A也是国内首个靶向TF的ADC新药，目前在美国进行剂量递增试验，在中国启动I/II期临床试验。
百奥泰
百奥泰深刻诠释了什么叫越挫越勇，尽管其BAT8001和BAT8003都宣告失败，但依旧浇不灭它对ADC的热情。BAT8006，首款进入临床的国产靶向叶酸受体α（FRα）抗体药物偶联物，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，有效克服肿瘤细胞的异质性。
石药集团、启德医药
就ADC领域，石药集团共有四款产品进入临床，其中SYSA1801和SYS6002两款产品已海外授权给了Elevation Oncology。SYSA1801在多个方面进行了差异化的设计，抗体方面对CLDN18.2具有高度选择性，不结合CLDN18.1，Fc端保持完整的CDC/ADCC功能，同时采用MMAE作为payload，酶裂解工艺，Q295的定点偶联，DAR为2。
启德医药拥有多个自主开发的创新抗体偶联药物产品管线，其GQ1001是全球首个进入临床阶段的采用转肽酶定点偶联技术开发的新一代抗体偶联药物，填补了国内该领域空白。
瓴路药业、复星医药
Zynlonta，由瓴路药业和ADC Therapeutics共同研发，是全球首个且唯一一个靶向CD19的抗体药物偶联物（ADC）药物。当Zynlonta与表达CD19的肿瘤细胞结合时，会被细胞内化，随后释放吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素。PBD与DNA小沟结合，形成强效的细胞毒性DNA链间交联，导致DNA复制停滞，阻断细胞周期从而导致肿瘤细胞死亡。
FS-1502是由复星医药开发的靶向HER2的新一代ADC药物，在晚期HER2过表达的实体瘤中1期研究（NCT03944499）的剂量递增阶段，FS-1502表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，并确定了RP2D（推荐2期研究使用剂量）为2.3 mg/kg，每三周一次。在今年ASCO大会上，公布了FS-1502在RP2D剂量下的研究结果，FS-1502在2.3mg/kg每三周一次的剂量下，ORR为53.7%，mPFS为15.5个月，且耐受性良好。
DB-1303是一款由映恩生物 DITAC 平台构建的第三代HER2 ADC药物。实验室研究显示，DB-1303对于HER2阳性以及HER2低表达的肿瘤均有良好的抗肿瘤活性，已被BioNTech引进。DB-1310，是一款靶向Her3靶点的ADC药物，该靶点ADC全球范围内处于早期临床阶段。数据显示，DB-1310表现出优于第一三共的 U3-1402 的肿瘤抑制效果和安全性。
BB-1701是百力司康一款由抗HER2抗体和艾立布林结合的ADC创新药，旨在为局部晚期和转移性HER2阳性实体瘤患者提供更加安全有效的治疗方案, 具有应用于多种肿瘤适应症的市场前景，于今年5月被卫材引进。
YL201，是宜联生物创新ADC技术平台的首发项目，该项目具有完全自主知识产权，毒素连接子为创新结构，临床前数据显示其可以有效抑制多种肿瘤生长，且具有良好的耐受性。
多禧生物、礼新医药
多禧生物是国内ADC管线布局最多的药企之一，进入临床阶段的共6条，其中，靶向HER2 ADC DX126-262 进展最快。该药物在小分子细胞毒素，链接体进行了创新。选用新一代微管蛋白抑制剂Tubulysin B类似物作为偶联的活性分子。Tubulysin B相比DM1和MMAE等常规ADC高活性分子具有更强的抗癌活性，更优的杀伤耐药肿瘤细胞特性。
礼新医药共有两条ADC管线进入临床。其中，LM-305是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成。不久前全球授权已转让给阿斯利康。
其他布局
BL-B01D1，全球范围内同类首个可同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体ADC药物，适用于局部晚期或转移性实体瘤患者。据百利天恒介绍，BL-B01D1在多个上皮肿瘤适应症中均有实现突破性疗效的潜力，目前该公司正在推进其关键注册临床研究的沟通交流。
ARX778，与 T-DM1 作用机制类似，是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，其Ⅰ期临床试验数据显示，客观反应率高达65.5% ，疾病控制率高达100%，目前正在计划提交上市申请。
NBT508，由新港生物研发，东曜药业提供CDMO，是国内首个CD79b靶向新药，有望为B细胞非霍奇金淋巴瘤带来新的治疗选择。
IBI343是信达生物的首款ADC，据信达生物公布的数据，单针注射IBI343，可以显著抑制低抗原表达的异种移植模型鼠肿瘤生长，并保持肿瘤在21天内一直处于低位水平。
—The End—
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