AI+抗生素取得进展，可提前24小时预测耐药性

随着细菌对药物免疫力的逐步进化，强大的抗生素正以惊人的速度失去疗效。

世界卫生组织（WTO）数据显示，每年，全球约有70万人因感染“超级细菌”死亡，23万新生儿因此早夭。

如果到2050年还未取得新的研发进展，死亡率可能从每年70万上升至1000万。

从无所不能的“灵丹妙药”到面临无药可医的“超级细菌”，抗生素的命运几经波折……

日前，科学家在《Nature Medicine》杂志宣布，他们借助强大的机器学习算法和质谱数据来识别细菌中抗生素耐药的迹象，时间可提前长达24小时。

事实上，AI辅助研发抗生素，对抗“超级细菌”的第一枪早在2020年就已经打响。

随后，全球各地的研发团队不断加入阵营，尝试利用人工智能和大数据技术，开启全新抗生素的研发之路……

本篇文章梳理了近两年人工智能辅助抗生素研发的最新进展，看AI能否突破重围，带领人类重回抗生素百年前的“黄金时代”？

旧药失效，新药无望

自1928年，世界上第一款抗生素——青霉素被发现以来，距今已有近百年的历史。

(图：通过冷冻干燥法提取的青霉素晶体)

在应用初期，抗生素被人们认为是几乎“包治百病”的灵丹妙药，并成为20世纪人类最伟大的成就之一。

而如今，滥用现象频发、耐药性持续升高、研发效率低下，成了人类亟待解决的三大难题。

科学家们试图了解细菌如何生存和繁殖，然后寻找攻击这些过程的化合物，例如破坏细菌的细胞壁、阻止细菌的繁殖、抑制其蛋白质的产生等。

为了缩小搜索范围、尽快研发出全新抗生素，人类一直都在寻找新的解决办法。

从20世纪80年代引入计算机辅助的高通量筛选方法；直到2015年，美国科学家才通过一种iChip的电子芯片设备，发现了新型抗生素——泰斯巴汀。这种研究方法是将目标细菌分离，放到自然土壤环境中生长，从而让只有1%成长机会的细菌提升到50%。

这一抗生素实现了抗菌药物领域的一大突破，可以杀死多种致命病原体，同时很难发展出抗药性。

尽管如此，几十年来新抗生素的开发效率仍然太低，而人体内已开始出现完全耐药性的“超级细菌”……

（图：2016年新华网转载美媒发现“超级细菌“新闻）

2014年至2019年，只有14种新的抗生素成功研发并通过审批。在一项对超过21000种化合物的近186000项临床试验的调查中，研发的新药能够成功治疗传染病的可能性仅为25.2%。

究其原因，有时是筛选结果与现有抗生素相似，无法有效抑制抗药细菌；或者因为成本高、效率低，很多制药公司选择更有利可图的慢性病药物，放弃了抗生素的开发。

20世纪末至今，抗生素研发一直处于漫长而严峻的寒冬期……

AI进军，捷报频频

人类有没有可能找到一种比产生抗药性细菌更强的抗生素？新抗生素的研发效率突破无望了吗？

2020年2月，麻省理工学院的研究团队给出了令人欣喜的答案。

当时，全球著名的自然科学类期刊《细胞》发表了一篇题为“一种发现抗生素的深度学习方法”的研究论文，报道了该团队利用深度学习模型发现了一种超强抗生素——Halicin。

经试验研究，除了铜绿假单胞菌（底部蓝色）外，Halicin在几种耐药菌测试中，均显示出良好的广谱抗菌活性。

（图：Halicin在不同耐药菌中的测试结果）

这一研究的亮点则在于新研究方法：通过AI深度学习算法，将博德研究所的包含约1亿分子量的DRH化合物库进行筛选，该模型从6111个正处于研究阶段的药物分子里，选出了99种最有可能存在抑菌性的化合物。

最后，对99个药物分子进行试验，从而找到了这一独特的分子结构。

一年之后，美国纽约大学研究团队，通过攻击病原菌防御机制——H2S生物发生系统来增强现有抗生素杀菌作用的策略，发现bCSE抑制剂对杀菌抗生素有辅助作用。

（图：筛选出的bCSE抑制剂化学结构及实验结果）

研究人员选用了两种最常见的人类病原菌——金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性铜绿假单胞菌，通过计算机模拟以及体内检测的方法来筛选和验证能够靶向H2S的小分子化合物，最终从320万种可商用的小分子化合物中过滤出三种，将它们命名为NL1、NL2和NL3。

研究结果表明，NL1、NL2和NL3与抗生素进行协同作用，证明了bCSE抑制剂可增强体内抗生素治疗的有效性。其中，NL1在不同类型的人体细胞进行实验，均获得无毒类的安全性；同时，NL1与抗生素硫酸庆大霉素（Gentamycin，Gm）联合使用时，可以显著降低肺部细菌的负荷。

2022年1月，《Nature Medicine》杂志报道了苏黎世联邦理工学院、巴塞尔大学医院和巴塞尔大学研究团队的一项最新进展，利用质谱数据来识别细菌中抗生素耐药的迹象，时间可提前长达24小时。

（图：《NatureMedicine》杂志2022年1月10日刊 ）

通常而言，确定哪些抗生素对特定病原体的有效性需要两天及更长的时间，因为来自患者样本的细菌首先必须在诊断实验室中培养。

而通过在早期阶段鉴定出抗生素的耐药性，医生可以更快地为相关细菌量身定制一种抗生素疗法。这一研究进展使重症患者重获新生有了更多可能。

巴塞尔大学医学院临床细菌学教授和负责人Adrian Egli说：“如果感染严重，优化抗生素治疗所花费的时间可能意味着生死之间的差异。在这些情况下，快速、准确的诊断极其重要。”

未来之路，还有多远？

这一项项开创性研究，似乎都证明着抗生素发现乃至更普遍的新药研发路径发生了范式转变。

那么，AI发明抗生素的时代到来了吗？

根据近年的PubMed论文发表趋势，在21世纪的头二十年里，机器学习在抗生素和癌症药物领域的应用落后广泛药物开发领域近十年；在未来的十年里，机器学习促进抗生素发现的前景将部分取决于数据库的改进。

一个确保计算可重复性的开放科学机制保证了公众可以免费访问文章源代码、 训练和测试数据以及发表的研究结果，这有利于加速基于机器学习的抗生素发现。

然而，对400篇人工智能会议论文的分析显示，只有6%发布了代码，54%发布了伪代码，30%的发布了测试数据。

MIT教授柯林斯指出，“如果没有人类选择高质量的训练数据，即使是再强大的算法可能也无法达到效果或者带有偏见。”

此外，不只一位研究人员提醒说，目前用于培训深度网络寻找新型抗生素的有效数据有限，这给今后的工作进展带来了障碍。随着更大数据集的公开，可以更严格地重新审视曾经遇到的问题。

表面上看，诸如深度网络学习等人工智能算法在发现抗生素方面表现出很大成效，但计算机工作的有效性仍依赖于可靠数据库、人工实验和临床测试。

因此，人类研究员只能将这些算法视为新工具，继续探索看不见的潜在药理学和深层分子环境。

  （借助深度学习算法，科学家发现新的抗生素）

该领域最终成功的标志之一就是AI可以发现、创造出真正的抗耐药性的抗生素，这也是德拉富恩特实验室目前正在开展的项目之一。

正如宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Cesar de la Fuente-Nunez团队教授表示，“作为一个微生物学家，我非常尊重细菌，也坚信我们能在这场军备竞赛中跟上它们的步伐。”

—The End—

参考资料：

1、抗生素发现的深度学习方法：细胞(cell.com)

2、美国现首例超级细菌; 全球无任何抗生素可治 (toutiao.com)

3、使用机器学习从临床MALDI-TOF 质谱中直接预测抗菌素耐药性|自然医学(nature.com)

4、https://science.sciencemag.org/content/372/6547/1169/tab-article-info

5、https://www.nature.com/articles/s41467-021-27139-1

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