实体瘤治疗新星——TIL疗法
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导言
细胞免疫疗法是一种全新的药物范式，近年来在肿瘤治疗上显示出惊人的疗效，日益受到生物医药行业的重视。细胞免疫疗法是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。近年来，最为火热的细胞免疫疗法是CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell, 嵌合抗原受体T细胞），作为一种“治愈性”抗癌疗法，在血液肿瘤的治疗中显示出巨大的成效，然而其在实体瘤适应症的开发上却存在较大挑战。
在这样的背景下，TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte, 肿瘤浸润淋巴细胞）疗法依其对抗实体瘤的巨大优势而备受瞩目。2023年3月24日，Iovance Biotherapeutics宣布已向FDA递交TIL疗法的治疗药物Lifileucel的滚动上市申请[1]，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，TIL疗法有望迎来第一款上市治疗药物。
01 TIL疗法简介
基本定义
TIL是淋巴细胞侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用的细胞群体。TIL的组成包括T细胞和NK细胞等，大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主。TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应，其作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。TIL还通过调节机体的免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力[2]。
图1 TIL细胞抗肿瘤作用
数据来源：药渡咨询团队整理 TIL疗法是从肿瘤组织中分离出浸润的淋巴细胞，在体外刺激扩增后回输给患者，由于存在大量患者抗原特异性的TIL细胞，可以特异性识别患者的癌细胞进行杀伤，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤。TIL疗法在在提高恶性黑色素瘤、子宫内膜癌、结肠癌等多种实体瘤患者的生存率上显示出巨大的潜力。技术流程
TIL疗法的一般技术流程如下：首先通过手术切除患者的肿瘤组织块，并分选出其中的TIL。接着，在细胞板上对TIL进行克隆，并采用高剂量的白细胞介素2（IL-2）刺激其克隆增殖。然后对增殖后的TIL进行筛选，留下对肿瘤细胞有免疫反应的克隆型。在输注TIL之前患者需要接受短期化疗以完成非清髓性淋巴细胞的清除预处理，通常使用环磷酰胺和氟达拉滨作为化疗药物。最后，将上述对肿瘤有反应的TIL回输到患者体内，同时患者接受如IL-2给药等免疫调节，以支持体内TIL的生长和激活。在整个过程中，保存TIL和肿瘤的样本，可用于离体实验乃至后续的扩增和治疗[3]。
数据来源：药渡咨询团队整理
优势
肿瘤特异性强：TIL不是单个淋巴细胞克隆，而是包含了针对多种肿瘤特异性抗原的淋巴细胞，靶向多种肿瘤抗原，可克服肿瘤异质性问题，肿瘤特异性更强。
有效杀伤实体瘤：由于TIL本身就是从能够浸润实体瘤，并对肿瘤有免疫反应的淋巴细胞中精挑细选出的，因此跟当下火热的CAR-T疗法相比，它具有合适的趋化因子受体系统，对实体瘤的渗透性更好，回输后能够更好地浸润肿瘤组织并有效杀伤实体瘤。 安全性高：TIL是人体本身存在的淋巴细胞，绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，靶向毒性小，具有良好的安全性。 扩增数量大：TIL在体外经过分离筛选后，会加入IL-2进行最大限度的扩增培养，可达到数百亿~数千亿级别。制备成本相对较低：与CAR-T疗法相比，TIL疗法无需对细胞进行工程化，只需要筛选出具有特定突变的免疫细胞，之后在体外扩增并回输给患者，因此大大降低了治疗成本。难点
样本要求高：TIL依赖患者自身肿瘤组织，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得，一般只能通过手术获取，需要与医院或手术医生建立合作关系。此外具有抗肿瘤活性、增殖能力强的TIL细胞也难以获得，除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润。
操作难：TIL是高度定制化的疗法，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，现有操作程序成本高、耗时长。 有效性与安全性不能保证：TIL容易被肿瘤微环境抑制，发生功能耗竭。无法保证回输的T细胞在体内能存足够的时间。同时，TIL疗法还涉及多种系统用药以及回输后副反应的管理。 监管严格：TIL疗法作为一种个性化细胞疗法，生产流程复杂，监管对生产工艺的要求也十分严格。过去两年Iovance的BLA进程一再延期也是因为其TIL效力检测等工艺方法没有达到FDA要求。02 TIL疗法全景图
近几年，国内外企业对TIL疗法的研发热情不断上升，多家企业在TIL疗法上积极布局。其中，国外代表性企业有Iovance、Achilles、Lyell、Intima、Obsidian等。国内代表性企业有沙砾生物、君赛生物、西比曼生物、原启生物、华赛伯曼、卡替医疗等。国内外TIL企业图谱如下图所示。
截止2023年6月，全球尚无TIL疗法的药物上市，临床前阶段的在研产品共11项，处于临床申请阶段的在研产品1项。处于临床阶段的在研产品共计37项，其中临床I期品种23项，临床II期品种13项，申请上市品种1项。终止4项，见下图。
数据来源：药渡咨询团队整理
通过分析当前全球在研TIL疗法的最高研发状态适应症，其具体分布为：黑色素瘤适应症14项、女性生殖系统癌症12项，非小细胞肺癌10项，消化系统肿瘤9项，乳腺癌4项。各适应症TIL疗法在研阶段情况见下图。
图5 全球TIL疗法主要适应症分布
注：仅统计全球最高研发状态适应症（单个在研产品可能存在多个active适应症）。数据来源：药渡咨询团队整理 如上图所示，临床II期以上品种分布TOP3是一种为在非小细胞肺癌、黑色素瘤、消化系统肿瘤。
全球在研及终止TIL疗法信息汇总如下，其中有5个中国1类新药。
表1 全球在研及终止TIL疗法信息汇总表
（53个品种）
数据来源：药渡数据库
03 项目进展
在TIL疗法领域，Lovance研发的Lifileucel进展最快，目前正处于申请上市阶段，其BLA基于其临床II期研究数据（NCT02360579）[4]，在33个月的长期随访中Lifileucel对晚期转移性黑色素瘤患者显示出长期的抗肿瘤疗效。该临床试验共招募受试者66人，为至少接受3-4种全身治疗都失效的患者，其中所有人都接受过PD-1抑制剂治疗，44%的患者存在肝转移或脑转移。试验数据显示，Lifileucel对受试者的DCR达到了80.3%，而ORR为36.4%（CR为4.5%，PR为31.8%），证明了该产品是一款有效的实体瘤治疗手段。Lifileucel有望成为首款商业的TIL疗法，并且公司已启动其头对头与PD-1在一线恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的对比试验，预计未来将有更加丰富的数据公布。
国内方面，卡替生物、君赛生物、沙砾生物、劲风生物、智瓴生物、蓝马医疗、华赛伯曼、天科雅生物等公司对TIL疗法进行布局，已有部分在研管线进入到临床阶段。
沙砾生物的GT101是在国内首款注册1类新药的TIL疗法，目前正在临床I期试验中。GT201和GT316作为沙砾自研的基因编辑型TIL管线，在TIL细胞功能上进行了优化，有望进一步提高疗效。在临床试验中，初步观察发现GT101已经在包括宫颈癌、黑色素瘤在内的多个实体瘤中产出疗效，多例末线患者疾病得到缓解。沙砾生物目前共完成3轮融资，2021年7月16日，沙砾生物完成A+轮融资，融资金额未披露，该轮融资由高瓴创投领投。
2022年4月，君赛生物自主研发的TIL疗法产品“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液(GC101 TIL)”获得国家药监局的临床批件，该产品是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞治疗药物。君赛生物目前共完成4轮融资，2022年1月15日，君赛生物完成1.5亿人民币的A++轮融资，投资机构包括元禾原点，黄埔医药基金，元生创投等。
2022年2月，劲风生物宣布其TIL疗法产品临床I期申请获得FDA批准，成为中国首家TIL疗法获批临床的公司。同年10月，FDA正式批准了西比曼生物的TIL疗法C-TIL051的I期临床开发申请，适应症为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。
2022年8月，循生医学的TIL细胞治疗药物“肿瘤浸润T淋巴细胞”临床试验的申请获得NMPA受理。随后的11月，智瓴生物的ZLT-001注射液临床试验申请获受理。同样在11月，天科雅与杭州厚无生物医药有限公司联合申报的TIL产品HV-101注射液临床试验申请获受理。
04 总结与展望
TIL疗法具有肿瘤特异性强、安全性高、扩增数量大、制备成本低等优势，并在多种实体瘤的治疗上取得了良好的疗效，有望成为攻克实体瘤的一把利剑，填补当前实体瘤治疗领域未满足的临床需求。2022年，多款国内药企的TIL产品进入临床试验阶段，国内TIL疗法的发展逐步加速。相信在不远的未来，随着相关产品的上市和更加全面的临床数据的公布，该领域的研发与投入将更加火热。
05 参考文献
[1]https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-completes-biologics-license-application
[2] 白素杭,杨晓悦,张楠,et al.肿瘤浸润淋巴细胞在实体肿瘤中作用的研究进展[J].生物工程学报,2019,35(12):2308-2325.DOI:10.13345/j.cjb.190300.
[3] Hulen TM, Chamberlain CA, Svane IM, Met Ö. ACT Up TIL Now: The Evolution of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Adoptive Cell Therapy for the Treatment of Solid Tumors. Immuno. 2021; 1(3):194-211
[4] Kluger H M, Sarnaik A, Chesney J A, et al. Tumor mutational burden (TMB) in immune checkpoint inhibitor (ICI)-naïve and-experienced patients with metastatic melanoma treated with lifileucel, a tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy[J]. J Clin Oncol, 2022, 40: 9524-24.
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