科研赋能丨日本东京大学研究团队发现心力衰竭的重要分子机制

日本东京大学医学院心血管系Toshiyuki Ko等人的研究团队通过对心力衰竭的分子机制进行研究，发现心脏成纤维细胞通过Htra3-TGF-β-IGFBP7通路诱导心肌纤维化和衰老相关分泌表型的产生，并最终导致心力衰竭，该机制的发现为治疗心力衰竭提供了新的思路。云舟生物为研究团队提供了Htra3质粒DNA、Htra3基因表达AAV载体、Nox4基因表达AAV载体和Nox4 shRNA干扰AAV载体。心力衰竭心力衰竭，简称心衰，是指任何原因导致的心脏结构或功能异常使心室收缩或舒张能力受损，进而引起一系列病理生理变化的临床综合症，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。心衰并不是一个独立的疾病，而是各种心脏疾病的严重表现或心脏疾病发展的终末阶段，是当今最主要的心血管病之一。包括心力衰竭在内的许多与年龄相关的疾病，是以组织纤维化和细胞衰老作为疾病的重要标志，但是否存在同时导致组织纤维化和细胞衰老的通路还未有确切定论。

研究介绍

日本东京大学医学院心血管系Toshiyuki Ko等人的研究团队通过对心力衰竭的分子机制进行研究，发现心脏成纤维细胞通过Htra3-TGF-β-IGFBP7通路诱导心肌纤维化和衰老相关分泌表型的产生，并最终导致心力衰竭。今年6月，研究团队就该研究在《Nature Communications》杂志发表了题为“Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis”的文章。研究团队首先通过单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）与加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）鉴定出丝氨酸蛋白酶A3（high-temperature requirement A serine peptidase 3，Htra3）是心脏成纤维细胞的中心分子。通过对Htra3在心脏中的功能作用进一步研究，团队发现在心脏成纤维细胞中特异性表达的Htra3对于维持基础状态下的心脏大小和在对抗血流动力学超负荷方面的功能至关重要。

g：心脏成纤维细胞的共表达网络；h：与心脏成纤维细胞模块最相关的前10个基因

衰老相关分泌表型由促炎细胞因子、生长因子、趋化因子和基质重塑酶等一系列细胞因子组成。在随后的体外与体内相关研究中，团队发现Htra3诱导的生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）降解对于预防心力衰竭和纤维化十分重要。成纤维细胞在机械压力下会降低Htra3的表达，导致TGF-β的表达上调，TGF-β信号传导的持续上调会激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-4，Nox4）的表达。Nox4是导致心力衰竭的氧化应激的主要来源，同时也会诱导心肌细胞中活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）的产生，进而导致细胞凋亡。团队进一步研究了衰竭心肌细胞分泌的细胞因子与心力衰竭发病机制的关系，发现TGF-β的下游细胞因子IGFBP7与心力衰竭具备显著的临床关联性，可以作为人类晚期心力衰竭的重要生物标志物。

总体来看，研究团队发现了心脏成纤维细胞通过Htra3-TGF-β-IGFBP7通路诱导心肌纤维化和衰老相关分泌表型的产生，并认为这将是心力衰竭的潜在治疗靶点。

云舟生物为东京大学研究团队提供助力

云舟生物凭借强大的原研能力进行前瞻式布局，开展200余个原研项目，开发新基因治疗工具、持续优化基因递送方案和工艺，旨在全面系统地攻克现有基因递送技术在科研和临床应用的重点难题和关键瓶颈，加速生命科学研究与基因药物的临床应用。云舟生物为东京大学医学院心血管系Toshiyuki Ko等人本次的研究提供了Htra3质粒DNA、Htra3基因表达AAV载体、Nox4基因表达AAV载体和Nox4 shRNA干扰AAV载体，助力团队发现心力衰竭的重要机制。重组AAV 是长期以来热门的基因递送载体，广泛用于基础科研与临床应用研究，尤其在基因药物领域。近期，云舟生物计划投资2亿元打造“AAV超级库（AAV Superbank）”，赋能药物研发，加速基因药物的临床应用。云舟生物将通过强大的技术平台开发一系列针对人体主要组织进行靶向治疗的新型腺相关病毒衣壳，并把相关序列与详细的生物分布数据整合成数据库，面向公众开放。【参考文献】Ko, T., Nomura, S., Yamada, S. et al. Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis. Nat Commun 13, 3275 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30630-y【论文链接】https://www.nature.com/articles/s41467-022-30630-y#citeas

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