科研赋能丨哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所发现RNF43 G659fs突变的结直肠癌的治疗新策略

哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所方丽珊等人的研究团队通过对结直肠癌关键基因突变进行研究，发现RNF43_p.G659fs突变的结直肠癌肿瘤细胞会激活PI3K/AKT信号传导，并且PI3K抑制剂能够选择性地靶向RNF43_p.G659fs突变的肿瘤细胞，为治疗RNF43_p.G659fs突变的结直肠癌提供了新的治疗思路。云舟生物为研究团队提供了RNF43_659fsΔRING基因表达质粒。

结直肠癌

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位居第三位和第二位。尽管近年来CRC在治疗策略方面取得了不错进展，但CRC患者的预后仅略有改善。RNF43_p.G659fs突变常发生在结直肠癌中，对于这种突变所引起的机体功能变化还未有确切定论，目前也没有针对这种突变的特定疗法。因此，研究结直肠癌中RNF43_p.G659fs突变所引起的功能变化机制对于采用新的靶向治疗方案并改善患者预后至关重要。

研究介绍

哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所方丽珊等人的研究团队发现RNF43_p.G659fs突变的结直肠癌肿瘤细胞会激活PI3K/AKT信号传导，并且PI3K抑制剂能够选择性地靶向RNF43_p.G659fs突变的肿瘤细胞；并于今年6月在《Nature Communications》杂志发表了题为“RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition”的文章。在结直肠癌的发病过程中，Wnt信号通路的持续激活占据了非常重要的地位。环指蛋白43（Ring Finger Protein 43，RNF43）是Wnt信号通路中重要的负向调控因子之一，为了研究RNF43突变是否会导致肿瘤进展，研究团队首先进行了对照试验，发现无论是否存在Wnt-3a配体，RNF43_p.G659fs突变都会导致显著的细胞生长。随后，团队测量了野生型与RNF43_p.G659fs突变型细胞中Wnt信号传导活性，发现Wnt信号传导活性在二者中并无显著差异。通过评估RNF43_p.G659fs突变的功能增益，研究团队发现RNF43_p.G659Vfs的过表达会导致显著的细胞生长增加。这些结果表明RNF43_p.G659fs突变以独立于Wnt的方式驱动CRC。

候选药物筛选流程图

为了发现RNF43_p.G659fs突变CRC的潜在治疗药物，研究团队进行了全面的化合物筛选，发现对RNF43_p.G659fs突变细胞具有明显杀伤性作用的化合物中，选择性靶向PI3K/mTOR通路的化合物显著富集，表明PI3K/mTOR抑制剂可以靶向携带RNF43_p.G659fs突变的肿瘤。团队进一步研究发现，PI3K的调节亚基p85与RNF43_p.G659fs相互作用，并且p85的泛素化和降解会导致RNF43_p.G659fs突变细胞中PI3K/AKT信号传导增加。此外，研究团队还发现RNF43_p.G659fs突变与降低的干扰素反应相关联。总体来看，在这项研究中，研究团队提供了RNF43_p.G659fs突变以独立于Wnt的方式驱动CRC的分子依据，发现了RNF43_p.G659fs突变的结直肠癌肿瘤细胞会激活PI3K/AKT信号传导，并且PI3K抑制剂能够选择性地靶向RNF43_p.G659fs突变的肿瘤细胞。研究团队认为PI3K抑制剂可作为治疗RNF43_p.G659fs突变的结直肠癌患者的潜在治疗策略。

云舟生物为哈佛医学院研究团队提供助力

云舟生物为哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所方丽珊等人的研究团队提供了RNF43_659fsΔRING基因表达质粒，助力团队发现RNF43 G659fs突变的结直肠癌的治疗新策略。
云舟生物是基因递送的领军企业，提供包括基因递送方案的设计研发与优化、科研用载体的定制和临床用载体的制备等全产业链服务。云舟生物目前已累计向全球超过4000多家科研院校和制药公司提供超过120万个基因递送解决方案，每年超过30万个项目投入生产，成果被Science、Nature、Cell等全球顶尖科研期刊广泛引用。【参考文献】Fang, L., Ford-Roshon, D., Russo, M. et al. RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition. Nat Commun 13, 3181 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30794-7【论文链接】https://www.nature.com/articles/s41467-022-30794-7

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