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对专利判决缺乏创造性的反驳司美格鲁肽在国内为什么会被无效1.1

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上篇：KRAS抑制剂的曙光RAS癌基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，发生在30%的人类肿瘤中。尽管是最早发现的癌基因之一，但三十年的努力一直未能识别出临床上可行的KRAS蛋白抑制剂，主要有两个原因：(1)KRAS以皮摩尔亲和力与GDP和GTP结合，严重阻碍了开发核苷酸竞争抑制剂的努力；(2)KRAS蛋白缺乏其它深表面疏水口袋，阻碍了寻找高亲和力变构抑制剂的努力[1][2][3]。事情在2013年出现了重大突破，Shokat等[4]报告了一种旨在克服这些挑战的新策略，该策略使用共价抑制剂来靶向KRASG12C的活性半胱氨酸。野生KRAS与GDP结合的晶体结构图如下图3左图所示[5]。结晶学研究表明，在效应因子结合的Switch-II区域的下面形成了一个新的口袋，值得注意的是，突变体cys12位于与效应因子相互作用有关的核苷酸口袋和切换区附近（如下图1右图所示），基于二硫化物的片段筛选法在GDP结合状态下利用完整蛋白质质谱法对有480个系链化合物的文库进行了筛选，得到了片段6H05和2E07，且两个片段化合物未检测到与含有3个天然半胱氨酸残基的野生型K-RAS的反应。