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医保付费方式变了，医生害怕“低分病人”
当系统来到现实世界，分值如何衡量人的权利？文｜冯蕊编辑｜王潇神经内科医生胡蓉接到了一起投诉，来自一位老年帕金森患者。前不久，她刚刚劝说这位老人出院。“以前都是可以住半个月的，现在怎么七天不到就出去了！”老人的家属质问道。胡蓉没敢坦承，每收一位普通的帕金森患者，只值约0.4分，没有超过1分。她不仅拿不到奖励，老人住院的时间一长，她还可能被扣钱。胡蓉口中的“分”，源于医保DRG（按病组）付费系统：每位病人进入不同的疾病分组，对应相应的分值。病人得分多少，意味着医院能从医保局拿到多少钱，超支部分由医院承担。今年1月，中国政府网接到医生反映，DRG付费改革后医院担心亏损，不敢收治病情复杂的病人；有患者表示被多家医院以“医疗费用已经超过DRG报销的上限”为由强制要求转院。国家医保局回应称，在深化医保支付方式改革的实际工作中，部分医疗机构管理较粗放，直接将病组平均费用当做最高“限额”，损害医务人员收入和参保人的就医权益。其实，DRG系统设计的初衷是通过精密的算法，抑制过度诊疗的难题，控制医保基金被滥用的风险。但系统不是万能的。当分值碰撞人的权利，产生了医疗质量与效率失衡的新问题。在DRG付费之前，“病种定额”曾是医保付费的一种形式。图源新华社低分病人病人也能被打分？四年前，胡蓉在全院培训上第一次听说“DRG付费”。该院的医保办在台上强调，“这可是一次颠覆性的改革！”原来，自2019年起，国家医保局在各地开展按病组（DRG）和病种（DIP）分值付费试点。计划到2025年底，让新的医保付费方式覆盖全国所有符合条件的、开展住院服务的医疗机构。颠覆传统“按项目付费”的模式，DRG系统将疾病根据严重程度、并发症轻重、资源消耗等因素分成各个病组进行管理。DIP则是在DRG的基础上，把组别分地更加精细。每一个病人对应一个病组，每一组有固定的医保结算金额。和这笔金额成正比的，是该组的权重，即得分：该病组的平均费用除以所有病组的平均费用。往往疾病越重，所需要的手术和技术越先进，得分也就越高。这意味着，一位病人如果在高分病组，医院能从医保局拿到更多的钱。胡蓉记得医保办叮嘱，如果病人没达到病组的平均费用，相当于医院赚了。反之，就是亏损。“这是医保局和医院之间的医保结算，和病人的待遇没有关系。”没过多久，胡蓉所在的地区开始全面推行DRG付费。她发现，新系统给神经内科带来了挑战。科室里最常见的是慢性病人。他们不需要手术和高科技治疗，更多是依靠常规的化验和检查进行医治，康复周期较长。就拿普通的脑梗病人来说，在胡蓉所在的医院，这类病人会被归进“神经系统一般并发症”病组，医保拨付标准是5000多元。其他有手术的病例，拨付标准在2万元以上。算一算，前面一类病人拿到的权重往往小于1，甚至在0.5以下，成为了“低分病人”。按照该院的激励机制，医生每收一张床位，病人得分高于1的话，医生能拿到100元奖励。没超过1的话不会罚款。不过，“低分病人”能拿到的钱就这么多，支出随着住院时间变长在增涨。“脑梗病人的恢复期很长，除了脑梗外还会有心力衰竭、肺部感染等并发症，就会产生用药的钱；这些并发症需要验血、CT等检查，又会产生检查费。”一位上海二甲医院的住院医生说道，有些病人的得分太低，经常会遇到检查超过病组的“限额”，只做一半检查或者分多次进行的尴尬。胡蓉看到，还有一些疑难杂症的病人，不在分组里，医保拨付标准也不高。病人住院后查不清病因，治疗周期就会很长。医生们遇到过，患有神经系统罕见病自眠脑的病人，这边推到上级医院确诊了，再到下级医院治疗，下级医院一看住院太久感到为难，最后来回推脱。胡蓉的同事于婷婷补充，有一些重症患者，分值同样和住院周期不成正比，如果有医生不愿意收，就会被积压在急诊。“我们觉得很有治疗价值，但对于得分意义很小。”科室培训会上，医生们纷纷提起，害怕、犹豫，是如今接收低分病人时的心理。“生病能有选择吗？”一位医生垂下头，低声问道。系统不是万能的2020年起，国家DRG与DIP改革专家组成员于保荣在全国各地调研试点情况。给医院讲课时，他常常听到有院长抱怨，“DRG对我们各种限制。”
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支原体肺炎的“耐药隐忧”
耐药问题的受害者，也是过度使用抗生素的推手。“口服米诺环素，一切正常，轻微咳嗽。”徐小敏在记事本里写道。换了第三种药后，9岁孩子的烧总算消退。9天的时间里，她穿梭在上海的医院和家中，熬瘦了5斤。秋冬以来，支原体肺炎的流行，让无数的家长和徐小敏一般备受煎熬，眼见孩子的用药从头孢、阿奇霉素换到米诺环素、多环西素，高烧却迟迟不退。治疗过程中，肺炎支原体对阿奇霉素，也就是大环内酯类抗生素药物呈现出“耐药性”。这一难题让家长和医生关切：阿奇霉素是否被过度使用？医院如何应对用药无效？换药会有副作用吗？事实上，“耐药性”早已成为全球的公共卫生威胁之一，抗生素药物的滥用可能带来更加长远的健康风险。但矛盾的是，不少焦虑的家长冲向药店，自行抢药、服药，在这场攻克支原体肺炎的“时间战”里，他们是耐药问题的受害者，也是过度使用抗生素的推手。什么是耐药性？2017年，世界卫生组织分享过一段故事。18个月大的宝宝西蒙发烧了。他在医院的第二个早上离开了人世。几个月后，西蒙的父母从尸检结果中得知，孩子死于一种叫做MRSA的“超级细菌”，她和丈夫都没有听说过。18个月大的宝宝西蒙死于“超级细菌”。图源
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江西抚州杀人案三年后：父母双双遇害，余生我能否“幸存”?
“怎么办？”这应该是至亲离开以后，我们都会问自己的问题。文｜杨书源编辑｜王潇今年夏天，作为原告的康菲（化名）缺席了3年来她期盼已久的一场网络名誉权诉讼案庭审。“是我主动放弃的，如果看到诽谤我们家人的网络施暴者的说辞，我会出现应激反应。”康菲解释。2020年8月初，一则骇人听闻的社会恶性事情被热议：江西省抚州市乐安县山砀镇发生一起入室杀人案件，造成2名老人死亡、1名儿童重伤，后凶手又杀死一名当地驻村干部。作案后，凶手曾春亮畏罪潜逃一周多才落网。康菲正是这对被杀害的老夫妻的小女儿，受重伤的是她二姐康亭（化名）的儿子远远。但这并非这个家庭悲剧的收尾，父母被害后，这些原本无辜的受害人遭到了一波波网络谣言的重伤。时隔3年，由这起杀人案引发的网络侵权案开庭。对康菲来说，就像是往涟漪不断的湖面里又投入了一块巨石。康菲开始像父母刚离开时那样，经常失眠。而和3年前不同的是，她知道这些应激状态很快就会过去。最初的泥淖：非理性自责、拒绝承认现实今年4月初联系康菲时，我想和她聊聊“如何治愈自我”。当时我在微信朋友圈发了一张早春樱花的照片。她是最早给我点赞的人。我对康菲的印象，停留于3年前那通撕心裂肺的采访电话，“我父母都没了，这个世界上，我只有我自己了……”后来，她也偶尔会在凌晨给我留言，“睡了吗？我睡不着。”很难想象，是何种情境，她选择了对我这位仅是介入过这个案件报道的人倾诉。我翻看了她的朋友圈，发现了她在今年初结婚的消息。她毫不遮掩地在镜头里笑。以下是康菲和姐姐康亭3年来，对于“治愈”经历的讲述——康菲：父母离开以后，我一直还在给他们发微信，就像是他们还在。有次我梦到妈妈在院子里，别人都看不到她，只有我看得到。她指着身边的衣服说：“这些不是我的衣服，这些是孩子的衣服。”我从梦里一直哭到醒来，我给她的微信留言：“妈妈，我要怎么办……我要怎么活下去！”他们以我最不能接受的方式离开。父母被害后的几天里，我都坐在父母的棺木中间，我爸爸躺在左边，我妈妈躺在右边，我甚至在想为什么躺在里头的人不是我？这是我在父母离开的那几周里，唯一的想法。“怎么办？”这应该是至亲离开以后，我们都会问自己的问题。实际我们并不是不知道自己该做些什么，而是强大的无力感阻挡了我们理性的通道。我是家里最小的孩子。直到父母离开，我也没成立自己的家庭，对父母的依赖也最多。到初中毕业，我都和父母睡同一个房间。大学放假回家，父亲会来高铁站接我。可以说父母就是我的精神支柱。但现在，我的精神支柱轰然倒塌。有一次回家扫墓，深夜我出去上厕所，发现我住的3楼灯亮着。那天我哥哥嫂嫂一早就睡觉了，我姐姐早些时候就确认关灯了。我忽然想起妈妈生前的一个习惯：她住的2楼灯的控制开关能连通3楼的灯。她知道我怕黑，每次我在家上厕所时，都会帮我在2楼开灯。那天，我就在想，是不是妈妈知道我回家了，在帮我开灯？和离世的父母在微信上聊天的习惯维持了大概小半年。2020年底，我姐姐忽然和我说：“你知道吗？其实爸爸的手机一直是你嫂子拿着的。”嫂子和我素来不是很亲近。我一下子感到很私密很伤痛的事情被另外一个人围观了，就不再往父母的微信里发东西了。母亲逝世以后，康菲还是会给母亲的微信留言。
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风暴眼里的医药销售：竞争、天价、合规路上
当行业走过“野蛮生长”，无序的一面正在风暴下显露。文｜冯蕊编辑｜王潇8月11日，医药代表陈曦坐在宝山区某医院门诊大厅，紧盯诊室门口。入行三天以来，她没敢敲眼前的门。身边不时有保安巡逻，她牢记经理嘱咐，病历本要一直握在手里，特殊时期千万别“顶风作案”，不然很容易被保安架走。一切合规拜访，“等风头过了再说。”2023年7月21日，“全国医药领域腐败问题集中整治工作视频会议”召开。全领域、全链条、全覆盖的医药反腐风暴就此开启，为期一年。一时间，医药销售成为重点打击对象。拜访业务、学术会议、行业活动纷纷暂停，许多从业者休假、转岗、转行。焦虑的医药代表们涌向社交媒体，写下“行业大变天”“医药销售圈人人自危”“代表何去何从”……这并非医药领域第一次反腐行动，却是整治力度前所未有的一次。当行业走过“野蛮生长”，无序的一面正在风暴下显露。“神经末梢”“我们就像毛细血管，处在医药系统的神经末梢。”
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洪峰下的五常：抽穗时节稻田被淹，水库泄洪调度两难
摄镜头中，断桥下的洪水汹涌奔过。浑黄的水流之下，曾是青绿色的稻田。未经正式授权严禁转载本文，侵权必究【往期精选】涿州泄洪十二问北京城郊，当洪水涌向空巢老人
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金字塔上的少年“阿昺”们
吴易昺的夺冠让更多人关注到中国网球。近几年，正有源源不断的青少年加入国内网球的人才池。文｜徐晓语编辑｜王潇黄龙体育场旁，不少青少年进出的杭州陈经纶体育学校，现在有了另一个标签，“中国男网第一人的启蒙地”。2月12日，杭州小伙吴易昺在ATP250巡回赛达拉斯站上夺冠，成为“中国男网第一人”。经历了美国巨人伊斯内尔44记Ace球，他在决胜盘以14:12赢下“抢七”的刹那，幸福地瘫倒在赛场。他是时隔28年再次挺进巡回赛4强的中国选手、中国首个ATP巡回赛冠军。奖项的厚重感可想而知。陈经纶体校的网球场上，吴易昺也自然成了大家津津乐道的话题。毕竟18年前，他们口中的“阿昺”就在眼前的这块场地上第一次接触到网球。据ITF（国际网球联合会）年度报告统计，2021年我国网球人口超过2000万，占全世界网球人口的22.9%。近几年，仍有源源不断的青少年加入国内网球的人才池。曾在浙江省队训练的沈阳和吴易昺师出同门，退役后担任起了陈经纶体校网球队的教练。他的学员中，有去年埃迪荷网球锦标赛U14组的女单冠军渠依含，也有获得过浙江省运会网球丁组男子单打金牌的姜霄汉。在他看来，这块冠军的童年启蒙地必将产生更多的少年“阿昺”。培养网球启蒙教育是学校对球队的定义，看重基本功的网球运动注重从“白纸”开始培养。教练会主动到周边学校寻找合适的网球苗子。除了体型身高，孩子大胆奔放的性格也是教练发出邀请的关键。“现在网球也开始从小‘抢人’了。”场外的家长感叹，往年这样从小组建队伍的运动还是看重身形的体操。另一边，也有源源不断的家长把孩子送来打球，有的是体育世家，有的是父母爱好，还有的妈妈直言运动能让孩子远离抑郁，“现在的小孩压力太大了，打球能带来最简单的快乐。”也有家长认为进了陈经纶体校的网球队就等于进入杭州市队，但鲜有孩子一来就奔着职业的方向发展。沈阳成为教练的头几年，迎来了自己的团队学员，渠依含就是其中之一。和吴易昺一样，渠依含才上幼儿园大班就拿起了球拍，在队伍里年纪最小。被教练问到惯用哪只手，她没有任何概念，只记得最近吃饭时用的左手，所以阴差阳错地成了“左撇子”球员。“右手球员占多数，而他们大部分不习惯对手持左手发球和击球的路线，所以这也算是一种优势。”沈阳说。渠依含比赛图片。受访者供图继承了父亲的基因，渠依含从小协调性突出，9岁开始在省队训练，如今14岁的她身高已经长到了1.82米。每天接送孩子是家长们的常态。渠依含妈妈丛群书回忆，在陈经纶体校训练时，家人会轮流陪同女儿训练，在球场外支一个便携座椅，一坐就是一下午。即使依含去了省队，开始住校生活，父母也几乎天天驱车去往训练基地所在的萧山区，和孩子在车内共处2小时，辅导功课、话话家常。8年的训练加上家人的陪伴，渠依含在去年获得了浙江省运动会网球乙组女子单打金牌、ITF高级别青少年赛事埃迪荷网球锦标赛U14组女单冠军。沈阳教练的学生中，同样刻苦的还有姜霄汉。还在上六年级的他是去年浙江省运会网球丁组男子单打金牌获得者，在全国的积分排名也位列前三，被浙江省队看中后开始了每周无休的训练。“如果一个礼拜有8天，他可以练8天。”沈阳觉得这个男孩身上有“用不完的力气”。在姜妈妈眼中，自律和专注是儿子一贯的作风，为了有更多时间打球，姜霄汉在学习上也毫不松懈。姜萧汉比赛图片。受访者供图上午文化课，下午训练，每周6天如此反复，这是球队学生的日常，也近乎吴易昺的童年生活。“我在杭州打下的这些基础训练，肯定是我走向职业的第一步。”他在采访里讲述自己刚练球时并没想到未来会走上现在的道路。当打球成为更多小孩的日常，未知的网球梦也在同一片场地上萌芽。比赛对网球而言，比赛可以用来检验成果，也是球员“欲望”的来源。渠依含打球的第二年就参加了省里的比赛。刚上小学的她一来就赢过了大自己两岁的选手，“那时候她甚至连‘抢七’是什么都不知道。”丛群书回忆。正是那次的旗开得胜，女儿得到莫大的鼓励，家里也开始认真地培养孩子打网球。“在比赛上打出成绩后，就有了坚持打球的动力，小孩子更是如此。”沈阳表示。作为一项竞技类体育，网球的终极意义是能够在赛场上表现出色。很多网球运动员会选择“以赛代练”。一场比赛少则1小时，长则5小时，不仅考验体力，也可以实践日常积累的战术和技巧。对职业选手而言，在高级别的赛事上更能与强劲的对手切磋，除了四大满贯（澳大利亚网球公开赛、法国网球公开赛、温布尔登网球锦标赛、美国网球公开赛），就是男子方面的ATP巡回赛，女子方面的WTA皇冠明珠赛及超五循环赛。吴易昺夺冠后曾说，网球一年比赛有52周，相当于每周都能打比赛，而ATP巡回赛只是他网球路上的其中一周。赛事多了就需要选择。对杭州队的选手来说，四年一次的省运会、一年一次的锦标赛是重头戏，剩下还有积分赛、巡回赛等等。一些设置了签位数量的比赛，参赛名额还得靠“抢”。赢得的积分不仅是更大赛事的“入场券”，还可以用来报考市里前8所较好的高中。家里算了算，姜霄汉曾一年参加了全国和省级的十几个比赛，拿到9个冠军。正是在省运会等赛场上的优异表现，他去年被浙江省队看中并获得了集训的机会，但这只是个开始。“经过集训、重点生、试训的阶段，才能成为队里正式的签约球员。”沈阳介绍，再往后，业余选手和职业选手参加的比赛类别会明显拉开。姜霄汉（左一）与吴易昺合影。受访者供图在全球舞台上，参加由国际网球联合会ITF举办的青少年网球比赛是很好的试炼，也是未来进军职业网球的基石。渠依含在这方面开了个好头。从国家体育总局的“压茬计划”脱颖而出，渠依含去年赴美国参加ITF高级别青少年赛事埃迪荷网球锦标赛，一待就是6周。受疫情影响，近几年未能出国参赛的她只能从资格赛打起，一路杀到了决赛。郑钦文和商竣程都曾在该赛事中拿到过U12组和U16组冠军，这一次，渠依含拿到的U14组冠军，填补了中国球员在这个级别的空白。信念坚定、心态平稳、球风凶猛是带队教练给予她的评价。奖项能否激励渠依含走向职业网球的道路不得而知，但这个要强的女孩一回到家就告诉母亲：“我希望我的英文口语能说得再好一点。”丛群书认为女儿的心中装着更大的舞台。选择为什么选择网球？姜霄汉踏入网球场很大程度是因为“身体素质好”。家里人也认为既然选择了一门兴趣爱好，那就坚持下来。“风雨无阻，到点就送”成了惯例，一下就持续了6年。“不想让女儿太孤单”是渠爸爸最初的想法，身为游泳老师的他认为网球和游泳不太一样，球场上有对抗，也有玩伴。尤其是在启蒙阶段，把一篮子球打完后，用拍子把球盛回筐里的过程是学员们最开心放松的时刻。初衷总是简单的，但过程往往伴随着变化。“打得越好越要承受孤独。”一位家长道出网球运动的“高处不胜寒”。她想到每次带孩子参加比赛，刚开始场外总是人山人海，决赛时却只有寥寥数人。“输了就走人”是这个赛制残酷的地方，也是运动员欲要攀登高峰的必修之路。在教练眼中，即使是自己挑选的学员，中途发现体力跟不上的不占少数，总是出现畏难情绪的小孩往往也不会坚持太久。当学员年龄接近10岁时，通常会出现一个分水岭：因为学业压力主动减少训练时间的孩子往业余网球发展，比赛成绩不错的孩子则被省队挑走。沈阳所带领的杭州市队，同样也是省队的人才输送口。如果学员足够优秀，通常会走上这条“设定好的道路”。在这条路上的渠依含目前已是省队的试训成员，家里也因此免去了许多经济和精力上的消耗。“培养女儿的过程中，我们并没有花费多少钱。”丛群书感到“幸运”。网球常被定义为“贵族运动”，购置一个网球拍就是上千元，俱乐部里的教练费和场地费更是数不清的开销。但丛群书回忆，在陈经纶体校训练时费用不高，如果比赛取得前8，住宿费还能得到报销，孩子进入省队后，服装和球拍也会有品牌赞助。她也强调教练的陪伴是女儿坚持学网球的原因之一，“教练找对了，不管是体制内体制外都一样。”因为有在省队训练的经历，沈阳会以相似的训练强度和密度来要求渠依含；外出打比赛时，沈阳常常天还没亮就去占好场地，给选手们喂球、提前热身准备，现在这已经成了团队的惯例。不过，即使球员足够优秀能进入省队，未来仍然充满不确定，其中就包括“是否到国外发展”。在家长看来，体校和省队为孩子打下的基础不可或缺，但国外仍是网球重大赛事的集中举办地。沈阳的印象中，过去省队出国的机会并不多，但现在不一样，“如今选拔多了、机会也多了，可以说国内网球人才培养的形式变多样了。”职业运动员想要更有建树，意识到什么叫“人外有人”是第一步，“国外运动员确实有许多值得我们学习的地方，比如身体拉伸的意识、战术的迂回等等。”下个月渠依含即将满14岁，14岁也是能在ITF赛事上拥有积分的年龄。眼看女儿迈向人生的十字路口，丛群书也做好了心理准备，“如果在各方面考量下，她真的决定要往国际上走，我们做父母的也可以为此做出牺牲。”据媒体报道，吴易昺开始走职业网球路后，组建了一支豪华的国际化专业团队，他的母亲则亲自担任起他的“经理”。渠依含赴美国参加ITF高级别青少年赛事。受访者供图变化父母一方面为女儿骄傲，一方面也有顾虑。“在我们的引导下，依含才开始打的网球，她没有尝试过别的选择，有时也会担心这条路是否正确。”即使是看着同校出去的师哥吴易昺创造了中国男网的历史，丛群书很清楚这是条“难以复制”的成才之路。就像吴易昺母亲在接受采访时所说：“对父母来说，这是不知道结果的一条路，培养风险很大，支持孩子不走寻常路，这种个性化培养终究是个例。”职业道路已不是每个家庭追求的天花板，网球被赋予了新的意义。十几年前，当一位成绩不错的运动员被问到为什么喜欢网球时，还会说出“网球可以让我变得富有，比读书的道路要更容易”的回答。但今天的孩子并没有早早地在“打球”和“读书”间做选择题。在姜霄汉眼中，练体育绝对不能耽误读书。“不如说他的学习成绩和网球一样优秀”，这是周围人给他的评价。正因如此，姜霄汉打算继续完成初中的义务教育，不管未来是否成为职业运动员，网球都是他可以坚持一生的爱好。“网球是一种平衡生活的方式。如果你有这一技傍身，人生也会丰富很多吧。”姜霄汉的家人说。严格又不失“佛系”的教育理念并不少见。丛群书会引导女儿专注地对待每一个球，而不是强调比赛的输赢，“扎实的基本功加上战术技巧，胜利其实是水到渠成的事。”对父母而言，全力支持孩子的爱好、帮助他们“成人”更为重要。相比之下，比赛带来的荣誉更多是锦上添花，“家长淡定了，孩子才不会急躁。不会因为一个球而得意忘形，也不会因为一个球就萎靡不振。”ATP巡回赛结束后，在看决赛回放前，丛群书让女儿先观看了吴易昺的获奖感言。视频里，他在暖场时说道：“这场比赛非常艰难。我被砸了，我也不记得了，大概100个Ace球吧。”妈妈想让女儿看到的不仅是一个冠军，还是一个诙谐和谦逊的男孩。近几年，有源源不断的青少年正加入国内网球的人才池，在沈教练“容量有限”的队伍里，一个年龄段就有4个孩子。但不是每个孩子都要走到金字塔顶端，欣赏塔上的风景才是他们加入的真正意义。让沈阳高兴的是，吴易昺的夺冠让更多人关注到中国网球、杭州网球，让人觉得“中国男网还是能打”。“先打上全运会、再去打亚运会，站在世界的舞台上打比赛，让全世界的人都认识我。”姜霄汉说，他才在一场训练赛上输给了比自己大4岁的对手，但语气听不出一点气馁。未经正式授权严禁转载本文，侵权必究题图来源：新华社【往期精选】
2023年2月28日
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寻找基因解药
全球有7000多种罕见病，目前有相应治疗药物的不到10%。文｜朱倩雯编辑｜王潇“以前，一片叶子就只是一片叶子。”徐伟说，而现在他看待世界的方式和儿子诞生前已大不相同。“现在我会觉得，这是由成千上万个细胞、基因组成的一片叶子。”高中学历，为患有罕见病的儿子自学生物医疗、自建实验室仿制药物，推动研究基因药物……感动全网的“药神爸爸”徐伟上过多次热搜。去年8月，在一家生物医药公司和科研型医生的帮助下，第一剂基因药已打入儿子徐颢洋体内，孩子的性命保住了，还学会了跟着玩具左右转头。此前，全球范围内的Menkes（门克斯综合征）患儿绝大多数活不过3岁，而再过3个多月，洋洋即将迎来4岁生日。洋洋所走的路，在学术上被称为“研究者发起的临床研究”（简称IIT）。相较于新药注册临床研究动辄五六年的研究周期，IIT可以推动科研人员和药企“定制”新药，从而让患者在更快时间内得到治疗。洋洋的基因药从研发到使用，仅用了不到一年时间。去年底，记者在首届中国罕见病科研及转化医学大会上了解到，全球有7000多种罕见病，目前有相应治疗药物的不到10%。IIT之路成为不少无药可医的超罕见病家庭寻找解药的稻草。“理论上最根源的治疗就是把正常的基因放进去，纠正突变的基因。”大会主办方创始人之一、原上海第一妇婴保健院院长段涛向记者解释，罕见病中80%都是单基因遗传病，由基因突变引起。不过，成本、新药风险和伦理问题等，仍是普遍的难题。修改致病基因，把患者变回普通人，真的有希望吗？“药神爸爸”徐伟在大会上分享《患者推动的基因治疗》。受访者供图希望“我是海淀的孩子。我的孩子是要站在我们的肩膀上的，我期望他能上藤校。”高欣（化名）不止一次这样表达过。尽管3岁半的儿子棒棒至今无法表达，但高欣仍坚信，只要她像徐伟那样走通了IIT这条路，棒棒就有希望找到合适的基因药物，“变”回普通人，甚至可能比普通人生活得更好。3天的大会中，记者与高欣、徐伟等患者家庭以及科研人员们并肩坐在一起。这场大会是中国罕见病领域首次聚焦“科研及转化医学”的高级别学术会议。主办方是刚刚成立一年的浙江瑞鸥公益基金会，由罕见病患者、蔻德罕见病中心主任黄如方联合11位知名科学家和企业家共同发起成立。基因的遗传和变异是自然界的普遍现象，是繁衍和进化的基础。2017年发表在Nature上的一篇论文发现，任何子代都存在平均70.3个新发突变。“你别看基因突变导致了罕见病，其实那些超高智商人士，也属于某种突变！”高欣解释。她常被身边人夸“像半个医生”。但是，当新发突变发生在特定的致病或疑似致病位点，就可能导致疾病发生，这是绝大多数单基因遗传病的发病原因。棒棒就是这样被小概率突变“砸中”的生命：产检一路绿灯，8个月时早产，出生后重度窒息、多脏器衰竭、颅内出血一级……送进NICU的26天后又奇迹般地好转出院。就在一切看起来越来越好时，新的问题又来了，棒棒开始抗拒喝奶，可以20个小时不吃不喝。高欣夫妇带着儿子去各大医院做了检查，只有长期空腹导致营养不良的诊断。“当时直觉告诉我一定还有更深层的原因。”高欣说。做完基因检测之后，医生告知“有一个杂合突变”。她立刻到北京知名医院找到神经内科专家，医生却说“不用看病了，生个二胎吧”。棒棒的突变基因是KAT6A，全球仅150多例。2015年，第一例患者在苏州被发现。基于在基因中突变的不同长度，患者表现也有所不同，可能影响神经系统、肌张力、大运动、消化系统、生殖系统、视觉、语言等，或导致全面发育迟缓。不幸中的万幸是，棒棒的临床表现相对较轻。但从小好强的高欣，不甘于仅仅为儿子定期做康复。经历过误诊，高欣意识到，自己才应该是最了解孩子的临床医生，“你要比医生更有钻研和学习的精神。”她读完了PubMed（国际权威生物医学文献数据库）上关于KAT6A基因的全部85篇文献，找到了文献作者波士顿儿童医院的凯利医生，联系到KAT6A全球患儿群。随后，她又创建了“向日葵”群，集结了各种基因突变患儿家长。又在群友介绍下，加入了科研型医生、湖南省妇幼保健院国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室学术办副主任毛翛的基因疾病公益咨询群，主动担任起毛翛的客服助理。和高欣一起参会的文景，是高欣寻药路上结识到的最亲密的战友。文景的儿子小保和棒棒患有相同疾病，“我们是可以互相把底托给对方的人。”大会上，海内外科研、医疗机构的多个项目研究进展公布，令两位母亲振奋，更加坚定了要走IIT的信心。集结最能鼓舞大家的，莫过于徐伟。在众多患者家庭和科研医生们的注视下，徐伟不紧不慢地走上台，做了以《患者推动的基因治疗》的主题分享。徐伟介绍，儿子在2020年5月确诊，因基因突变导致身体对铜的代谢异常，细胞内的铜浓度不足。当时，缓解性药物组氨酸铜全球内未上市，他历经波折自制组氨酸铜，甚至自己在家搭建实验室，让孩子体内的指标逐渐恢复正常。但徐伟清楚，组氨酸铜只能把并发症到来的时间推后，基因疗法才能真正解决问题。目前的基因疗法，大多是利用病毒来作为传递DNA的“运货车”，“相当于用病毒包住正常的基因，然后让病毒输送到坏基因的位置进行修复、替代。”一家生物科技公司的科研负责人申未然申未然向记者解释。20世纪后半叶，全球科研机构就开始尝试通过病毒载体包裹遗传信息来彻底治愈基因遗传病。2017年，已有超罕见病以AAV（腺相关病毒）治疗达到临床治愈。徐伟的故事被报道后，广州一家生物科技公司决定帮助他研发基因药物。巧的是，2021年9月9日，国家卫生健康委正式发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》。该办法区别于2014年发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》，对医院的IIT管理有了明确的法规与指引。然而，即使有相关法规出台、又有符合条件的生物公司伸出橄榄枝，徐伟坦承，发起IIT还是一个艰难的过程。按照管理办法，IIT发起人必须是医疗机构的医生。但对于一个全球范围内都没有基因治疗先例的疾病，很少有医疗机构愿意承担那么大的风险。在网上看到徐伟的求助后，中国人民解放军联勤保障部队九二零医院血液科主任王三斌最终接下了这“烫手”的发起人位置。在繁琐的一项项签字前，大家最担心的是：如果失败了，抛开机构和基因公司的经济和名誉损失不谈，如何面对一个弱小生命和寄予厚望的家庭？由于Menkes综合征平均寿命不超3岁，当时洋洋已经2岁多，注定要与时间赛跑。徐伟向王三斌承诺，无论发生什么，他绝对不会怪罪帮助他的人，包括所有的医生和基因公司。基因药的“速成”与徐伟自身的努力也分不开。在整个IIT过程中，从刚开始的载体构建、AAV血清型的选择，以及剂量上的探索……徐伟都参与其中。从国家层面看，我国近年来逐渐重视支持IIT的开展。2022年11月，国家药品监督管理局药品审批中心发布的《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》的通告中特别提到，罕见病用药的研发应重视患者参与。美国、欧盟的罕见病临床研究起步较早，相关公益基金会发展成熟。全美约有1/3罕见病药物的初始科研驱动来自患者家庭和基金会。比如由患儿和家长成立的CF基金会通过徒步募捐等方法募集了近6亿美元，投资治疗技术、促进新发明诞生、与药企开发治疗药物……国内则刚刚起步。瑞鸥公益基金会是国内首家专注于罕见病科研与转化医学的创新型公益基金会。接受黄如方邀请加入基金会的段涛提出了“三张地图”的看法，把科研人员、患者、药企三方资源通过基金会进行整合，发挥专业所长，是降低成本、提高效率的最好方式。蔻德罕见病中心主任、瑞鸥公益基金会创始人之一黄如方介绍基金会项目。受访者供图大会现场的许多科研人员也相当认同，“徐伟当时孤军奋战，其实有些基本的研究方法我们可以共享给他，那么他当时可以不用那么困难。”段涛介绍，把“三张地图”资源整合的好处，还能促进相似疾病的“老药新用”，节约成本。有时，孤儿药并不一定“孤”，问世后很有可能造福其他病人。有一种罕见病药物就是从此前一个现成的药物上得到启发，迅速问世，而由于后续患者群体越来越多，药企也收回不少成本。大家一致认为：机制完善了，流程合规了，医生也能更加敢于为患者“冒险”。成本“黄主任，我这个病人案例您看看，有没有办法支持点资金让我研究。”会议现场，一位科研医生找到黄如方表示。“行，您说，前期需要多少资金支持，我去想想办法。”黄如方爽快答应。患者群有个共识，就是“比罕见病更罕见的是研究罕见病的医生”。“所以这样主动找来愿意给我们罕见病研究的，很珍贵。”黄如方告诉记者。成本与收益，是研究罕见病不可回避的难题。多年来，罕见病相关的“孤儿药”问世后的天价屡屡让患者望而却步。2022年11月，美国食品和药物管理局批准一款名叫Hemgenix的基因药物，用于治疗B型血友病，一剂350万美元，为目前全球最贵药物。事实上，B型血友病平均每4万人中有1人，相较其他罕见病，群体还算庞大。对于病例更少的罕见病，相关科研经费拨款占比较少，如何持续？患者能承担一部分投入吗？最终失败了怎么办？对药企来说，给那么少的病例做药，商业价值在哪里？徐伟坦承，如果没有媒体的曝光，没有医院、基因药物公司的支持，他单打独斗将面临更多困难。业内人士告诉记者，徐伟为儿子仿制的组氨酸铜其实是一种已知化合物，结构比较简单，合成方法和路线都是现成的，之所以买不到，没有药企来做，主要是因为缺乏市场和利润。至于基因药物，徐伟透露，爱心制药企业投入的研发费用超过了千万元，这还没有算他自己付出的成本。渐冻症患者、前京东集团副总裁蔡磊因病情恶化无法来现场，他在大会的直播视频中呐喊：“所有渐冻症患者们，不要放弃啊，每人拿出一万、十万，我们这个群体就能筹集到几百亿来推动科研啊……”有没有可能让同一疾病的患者组团众筹一定的资金支持科研医生和药企进行研究呢？“理论上是可行的，患者家庭也具有最大动力去做这个事。”有多年公益组织经验的黄如方说，“但是患者家庭往往专业性弱，对于研究项目缺乏有效的认知和督导。”记者还了解到，因研发的资金和时长不可预计，有人经历过共同发起的家庭中途反悔，还有家庭因患儿离世、要求撤资，这些情况都影响到了项目推进。目前瑞鸥公益基金会发起了一项金石计划，专门帮助“信念坚定”、符合一定条件的患者家庭找到合适的研究者开展相应科研，并持续推动研究。科研型医生毛翛目前研究的项目是KCNQ2基因突变导致的罕见病。该疾病患者群体在国内有380多名，但最后，愿意站出来出资一部分推进基因药物研究的，只有2个家庭。基金会根据这2个家庭的需求，整合了医疗、药企等资源，目前研究已在进行中。瑞鸥公益基金会的金石计划项目流程图这些年，高欣和文景一直在努力工作。她们认可毛翛在公益咨询群内的劝告：“真想为孩子尝试基因治疗的，抓紧赚钱存钱吧，不要等有了药了，却没有能力吃上。”高欣记得一位群友张某，他的孩子患有退行性罕见病，每天要打1万元的针。这款针剂是一位患同样疾病的患儿家长通过IIT委托药企研究出的稳定性药物。张某感慨，“没药也就算了，最难受的就是有药了，但我用不起。”中国罕见病联盟数据显示，我国现有各类罕见病患者2000多万人，每年新增患者超过20万人。为减少罕见病家庭的压力，国家层面一直在努力。前几年，经过“灵魂砍价”，用于治疗罕见病脊髓性肌萎缩症、原本每针70万元的“天价药”诺西那生钠注射液，以每针低于3.3万元的“地板价”进入新版医保目录。2018年以来，国家医保局通过谈判新增了19种罕见病用药进入医保药品目录，平均降价52.6%。目前，国内67%的已上市罕见病用药都进入了国家医保目录。国家药监局也在不断加快罕见病治疗药品的审评审批，去年5月，还发布了《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》，提出对批准上市的罕见病新药给予最长不超过7年的市场独占期保护；国家卫健委成立了罕见病诊疗和保障专家委员会，不断完善罕见病的诊疗规范和指南，开展医务人员的培训。“其实，身处这个行业中，我能看到各方所做的努力。”黄如方说，“不过，有一个问题我们仍然要正视——全球共有600多个已获批的罕见病药物，几乎没有一个是由中国自主研发。”黄如方认为，要实现药物既能让病人用得起，还能让企业有所回报，还有一段路要走。慈善氛围的改变也需要时间。“你手上有一笔捐款，你会选择优先给贫困山区的孩子，还是用于医疗科研投入？”黄如方说，“大部分人肯定会选择前者。”选择身体注入基因药后4个月，洋洋已经能用灿烂的笑容回应父母了。这对于门克斯综合征患儿来说是巨大的突破。但徐伟的寻药之路并未停止。他仍日日埋头书海和实验室，奔波于全国各地，希望早日找到让儿子实现生活自理的基因疗法。有人质疑，不顾一切挽救儿子生命，是否只是在延续儿子的痛苦。徐伟无心回应这些，只说“想到儿子的笑容”，就能坚持下去。由于尚未找到最合适的疗法，高欣不断和不同领域的科研人员、生物公司加微信。一场研讨结束后，高欣、文景等4位患儿母亲，围着申未然交流。申未然在白纸上画出细胞和生物链图，寻找可能的方案。但由于致病基因较长，他边分析边表示：“还是比较难的。”“你们有没有想过，投入很多，但最终结果可能还不如现在的状态？或者说，最终因为评估风险你们选择放弃，也就等于白忙一场。”申未然问她们。沉默了几秒，高欣说道，“我和文景一致，还是要努力给孩子多点选择的机会，但最终肯定会评估下风险再做出抉择……哪怕为医疗研究做点贡献，证明我们来过这个世界。”尽管家长们信念坚定，医生们还是常常会给患者家庭泼冷水。基因编辑技术被人们寄予厚望，但也充满风险和伦理争议。即便是足够幸运能研发出基因药物，用药后出现不良反应的概率也不可回避。毕竟是用病毒载体去输送，如果表达过度或脱靶，就会产生癌症。前几年，因基因治疗导致白血病的案例也有所报道。对孩子的期待应该是怎样的？毛翛的群里，一位家长留言：“完全治好知道不现实，只希望生活能自理，不需要一辈子躺床上，不然对她太不公平了。”毛翛则感慨：“生物界的事哪有什么公平不公平的，就是纯概率的事啊！每个生命，在概率上都是奇迹。”为了减少患儿出生后给家庭带来负担，罕见病的诊疗一直在探索前置化。作为妇产科专家，不再任一妇婴院长的段涛仍然忙碌在一线，这些年奔波于多个国家级医疗研究项目，探索子宫内精准化诊断、干预和宫内治疗，从源头上减少出生缺陷。从业几十年，段涛有一个特别的感受，一方面，越来越多家庭关注产前诊断，但另一方面，当产前诊断出一些疾病概率时，越来越多的家庭却选择生下来。他印象最深刻的是一对在上海定居的夫妇，怀孕时诊断出胎儿患有唐氏综合征。令所有人意外的是，夫妻俩决定生下来。孩子出生后，丈夫抱着孩子，向段涛和每一位医生、护士致谢，他说：“段医生你看，这孩子多漂亮啊！”许多父母因为孩子改变了人生。为了患病的女儿，江海波放弃了自己的工作，他现在是深圳泡泡家园神经纤维瘤病（简称NF病）关爱中心群体服务部负责人。曾妮的儿子在10个月大时被确诊为杜氏肌营养不良（DMD），类似渐冻症。如今，儿子快9岁了，她依然奔波在寻找特效药的路上，“其实儿子生病后，我反而找到了人生新的方向。”大会现场，由5位患有不同罕见病的女孩组成的“希有女孩”乐队登台演出。她们在唱歌前自我介绍：“大家好，我是慧慧，一个总能解决问题的多发性硬化症女侠”“我是库欣综合征女战士馨馨，一个英语很好的学物理的化学博士”……台下，为了孩子重回校园学习的患儿家长春梅忍不住流泪，“真的，每一个生命都是奇迹。”由6位罕见病患者组成的“希有女孩”乐队发布原创歌曲。受访者供图高欣总是忍不住要给记者看棒棒的照片，“你看，长得太像我了，基因真的好神奇。”“如果再做一次选择，我还是会生下他。”（文中高欣、文景、小保、张某、春梅为化名）未经正式授权严禁转载本文，侵权必究【往期精选】
2023年2月20日
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北上的红树
将红树北栽，尝试一寸寸拓展红树林可居住的疆土，是先锋者的执着。文｜王倩编辑｜王潇手机收到的照片里，长在南汇东滩上的那片秋茄树苗，原本翠绿的叶子变红了。南蓬知道，这20亩的红树苗很难熬过这个冬天了，看来提前喷洒的各种防冻剂、激素等干预措施收效甚微。刚刚过去的一个月，复旦大学红树北移团队负责人南蓬的心情像是坐上过山车。她为拿到百余亩的滩涂临时使用许可高兴，这意味着，接下来红树植物可以在更大面积海堤外的自然环境中试种，红树北移实验将开启从“幼儿园”到“中学”的跨越。但年初两次寒潮来袭，又给红树植物带来了严重冻害，“红树北移工作还任重道远。”南蓬说。红树植物是一类生长在热带、亚热带海洋潮间带的木本植物，主要分布在赤道两侧南北纬25°之间。如果划破树皮，其中丰富的单宁很快会被氧化，变成火红色，红树因此得名。红树林是陆地向海洋过渡的特殊生态系统，能有效削减海浪对海岸的冲刷和侵蚀，被公认为天然的“海岸卫士”。红树能否在较寒冷、更高纬度的上海种植？已故复旦大学生命科学学院钟扬教授，带领团队从2008年开始着手进行红树北移的研究。他们希望突破红树不耐寒的挑战，探索在上海滩涂成功种植红树的可能性。2017年钟扬逝世后，复旦红树北移团队仍在接续努力。试验地搬迁、遭遇寒冬、资金不足……15年来，作为目前唯一在上海坚持红树北移的科研团队，他们历经波折，依然锲而不舍。2022年12月9日，南蓬和蔡星星在临港红树林试验基地与合作公司伙伴交流种植情况。