陈桢玥教授专访：血脂领域百花齐放，众多研究值得关注！
近年来，血脂领域进展日新月异，相关研究成果取得了突破性进展，新的临床试验结果推动着血脂管理理念的变迁。8月25-28日，2023年欧洲心脏病学会年会（2023 ESC）将在荷兰阿姆斯特丹盛大召开，CLEAR Outcomes试验总事件分析等多项血脂领域研究进展即将发布。为此，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授围绕血脂领域相关进展及临床启示等话题进行专访，以分享真知灼见，启迪临床诊疗。
医脉通：近年来，在血脂治疗方面取得了突破性进展，多种新型药物相继进入大众视野，为患者带来更多新选择。请您介绍一下，目前血脂领域值得期待的新型药物有哪些？
陈桢玥教授：
近年来，血脂领域日新月异，硕果累累。
首先，小核酸药物强势来袭，或引领未来慢病治疗新方向。其中，最值得期待的是靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）药物英克西兰（Inclisiran）。今年8月22日，英克西兰已在中国大陆全面上市。现有Ⅲ期临床研究已证实，英克西兰可显著降低LDL-C水平达50%，其半衰期较长，每年仅需两针。因此，英克西兰为我们带来了一个全新的慢病管理理念，即采取简单的治疗策略让患者在治疗的同时感受不到治疗，所以英克西兰是众望所归，非常值得关注。
靶向PCSK9的其他剂型也在陆续研发中，包括反义寡核苷酸、口服PCSK9抑制剂，同样值得期待，但离上市仍有一段距离。
其次，靶向LP(a)的新型药物的研发。近年来，大量遗传学和流行病学研究证据已证实，LP(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉瓣狭窄的独立危险因素。然而，由于缺乏特效药或者说没有针对LP(a)设计的药物，因此尚不明确其是否可作为下一个干预靶点。
新型药物Pelacarsen是一种靶向LP(a)的apo(a)的反义寡核苷酸药物，可有效降低LP(a)水平。其III期心血管结局试验（CVOT）HORIZON研究结果预计将在2025年公布。如果研究结果为阳性，则LP(a)将成为LDL-C以外的下一个血脂干预靶点，给LP(a)治疗带来全新变革，同样非常值得关注。
与此同时，靶向LP(a)的新型siRNA药物olpasiran和SLN360目前完成了I、II期研究，疗效和安全性均较好，之后可能要进入Ⅲ期临床研究。
第三，ANGPTL3也是一个备受关注靶点。ANGPTL3抑制剂可以通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL）的活性，调节LDL-C和TG的分解代谢，既与LDL-C水平相关也与甘油三酯（TG）水平相关。TRANSLATE-TIMI 70 2b期研究结果，ANGPTL3单克隆抗体能够显著降低TG水平50%作用，且该降低独立于LDL受体。因此，ANGPTL3相关抑制剂的研发是纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，特别是突变位点在LDL受体患者的福音。
值得注意的是，靶向ANGPTL3的一系列其他制剂均靶向TG的降低，但对LDL-C和apoB水平的降低并不明显。靶向同一靶点的药物之所以具有不同的疗效，可能与其剂型和靶向的基因片段不同相关，同时其安全性可能也有一定的差异，因此非常期待临床研究结果的进一步公布。
此外，非他汀类降脂药物，如贝派地酸（Bempedoic acid）的相关进展同样值得关注。其实，今年3月CLEAR Outcome研究已公布了贝派地酸的首发心血管终点事件获益。大家之所以关注贝派地酸主要是因为它可应用于他汀不耐受人群。虽然其作用靶点与他汀处于同一条通路，但其靶点在他汀作用靶点的上游，即HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶（ACL），通过甲戊二羟酸途径抑制肝脏胆固醇合成，同时上调肝细胞表面LDL-C受体，促进LDL-C被肝脏吸收，使LDL-C降低20%左右。
CLEAR Outcome III期临床研究共纳入13970例受试者，患者均为ASCVD或ASCVD高危患者，且不耐受或不愿意接受他汀治疗，LDC-C＞2. 6 mmol/L；入组后以1:1比例随机进行贝派地酸（180mg）和安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，贝派地酸在降低LDL-C 21.1%的同时，还可显著降低心血管主要终点事件13%。
作为一种降胆固醇药物，贝派地酸在降低LDL-C的同时还可显著降低心血管主要终点事件，这给临床带来了极大启示：无论应用那种手段，只要能有效降低LDL-C水平就能使患者获益。另外，贝派地酸的代谢活性产物不能在骨骼肌表达和代谢，对骨骼肌没有影响，因此可作为他汀类药物不耐受患者的临床补充手段。然而，贝派地酸也并非完美，其可增加痛风或胆石症风险，同时还可导致轻度的肝酶升高和eGFR降低。
医脉通：您刚才提到，今年3月CLEAR Outcome研究结果公布了贝派地酸的心血管终点事件获益。在本次ESC大会上，CLEAR Outcomes试验总事件分析结果发布。能否请您介绍一下该研究的结果及临床意义？
陈桢玥教授：
本届ESC年会发布了CLEAR Outcomes试验的总事件分析结果，不仅统计了首发事件结局，还囊括了随访3.4年期间的二次事件、三次事件，甚至四次事件结局；今年3月发布的试验结果则仅包括首发事件的降低情况。CLEAR Outcomes的主要终点为4P MACE，包括心血管死亡、心梗、卒中或冠状动脉血管重建的复合终点。关键次要MACE终点为心血管死亡、心梗或卒中。
研究结果显示，贝派地酸可显著降低患者的主要终点事件4P MACE（20%）、关键次要终点事件，以及心梗和再血管化治疗的发生率。
此外，在进行贝派地酸治疗后，CPR水平也显著降低（21%）。这主要是因为LDL-C本身是一个强致炎因子，LDL-C降低之后，其下游的炎症标志物自然也会有所降低。
总体而言，随着收集事件数量的增多，研究证实贝派地酸不仅可降低首发事件风险，亦可降低复发事件风险，从而增加患者获益。然而，总事件发生率的降低仅为二次分析或事后分析结果，在组间配对方面可能不如预设终点，但至少证实了贝派地酸在降低首发事件和复发事件方面的疗效和安全性。
医脉通：除此之外，您认为本届大会还有哪些血脂领域相关的新进展值得关注？这些新的研究进展是否反映了血脂管理方面的趋势？
陈桢玥教授：
血脂领域进展是每年ESC年会的热点，本届ESC年会上有很多值得关注的临床研究结果发布。
首先，复旦大学附属中山医院葛均波院士发表了中国特色的REMAIN-1试验。本研究探究了国产PCSK9单抗recaticimab在单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的安全性和有效性，在国际舞台上发出了中国声音，是一个非常值得纪念的时刻。
其次，上述英克西兰相关研究ORION-8研究结果发布，ORION-8研究纳入了ORION-9、10和11三项试验的受试者继续随访3年，以观察英克西兰的长期疗效安全性。
此外，在靶向LP(a)的药物方面也有一些新的循证证据公布，包括上面提到的CLEAR Outcomes试验等。
最后，NATURE-PARADOX研究（滴定LDL-C累积暴露量以解决预防悖论的自然随机试验）也是非常值得关注的。近年来，LDL-C累积暴露原则被反复提及，许多医生可能认为已经没有新意。然而，该研究进一步肯定了LDL-C累积暴露和ASCVD之间的关系。且研究发现任何年龄段均有一个可评估的斑块和事件风险参数。
由于每位患者都有个体化的LDL-C累积暴露量相关的斑块负荷阈值，且患者应根据自己的斑块负荷阈值进行斑块和事件风险评估，如果将LDL-C降到阈值以下，便不会再发生事件，因此LDL-C累积暴露量可作为患者进行有效个体化治疗的参数，以进行更加精准的治疗。
医脉通：本届ESC大会的主题是“Joining forces to protect the heart”。对此，您是如何理解的？致力于“保护心脏”，面对我国依然严峻的血脂管理形势，我们应该怎么做？
陈桢玥教授：
“Joining forces to protect the heart”——团结起来保护心脏。我个人认为，本届ESC主题有两层意思：一是人（包括医生、患者等）和政策方面的支持都需要团结的力量；二是预防ASCVD，保护心脏，进行危险因素的综合管理，需要进行多学科协助而不是单打独斗。
血脂管理是危险因素综合管理的重中之重。目前已明确胆固醇是与ASCVD有因果关系的危险因素，而且我国血脂异常的知晓率、控制率、达标率均不理想，血脂管理仍有很大的提升空间。现阶段我们应该加强医生教育和患者宣教，以更好地进行血脂异常管理。
另人欣喜的是，近年来多种新型药物、新证据和新策略陆续发布，未来我们会有更多、更安全有效的治疗策略可用于血脂异常的管理，在提供依从性的同时显著提高患者的控制率和达标率。
此外，本届ESC年会的主题也给了中国心血管医生一个启示，即未来血脂管理应该采用多学科、多危险因素、多靶点的干预策略，非个人单打独斗，团队的力量永远是最强的。
专家简介
陈桢玥 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师。
国家心血管病专家委员会 心血管代谢医学专业委员会 常务委员
国家标准化心血管与代谢疾病中心 秘书长
中华心血管病学会 代谢性心血管疾病学组 委员
中国医师协会心血管病学会 动脉粥样硬化学组 委员
中国卒中学会心血管病分会 委员
中国中西医结合学会心血管疾病专委会 常务委员
上海心血管病学会 血脂&动脉粥样硬化学组 副组长
上海市药物治疗专业委员会 委员
上海市老年药学专委会 委员
东方心脏病学会议 血脂&动脉粥样硬化论坛 坛主
长城心脏病学大会 糖尿病论坛 主席
亚洲脂质学会指导委员会 委员
长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表论文60余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖
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