身临其境，直击前沿丨大陆、台湾专家云端互动，畅谈2023ESC降脂抗板热点
2023年9月17日上午，“身临其境，直击前沿--2023 ESC新热点解读”项目会议第二期如期召开。本次会议邀请广东省人民医院陈纪言教授、南方医科大学南方医院宾建平教授担任会议主席，特邀请中山大学附属第一医院李怡教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授、台北荣民总医院新药临床试验中心江晨恩教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院翁少翔教授分别就《2023ESC大会热点荟萃》、《2023ESC血脂领域热点》、《从临床数据看ASCVD的降脂新选择》、《ESC 2023抗栓热点概览》四个专题做了精彩的分享和解读，并邀请复旦大学附属中山医院吴鸿谊教授、西安交通大学第一附属医院王海燕教授、上海市东方医院林利教授、广州医科大学附属第三医院黄兆琦教授担任讨论嘉宾，对ESC大会期间降脂和抗板热点话题展开了深入的研讨。
“身临其境，直击前沿“——2023 ESC新热点解读大会第二期于9月17日在云端顺利召开
陈纪言教授和宾建平教授为本次会议做精彩致辞
首先，李教授介绍了ESC 2023更新的五大指南概况，重点介绍了与临床研究工作息息相关的2023ESC急性冠脉综合征管理指南和2023ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南，也指出2023ESC心内膜炎管理指南为本世纪首次更新的有关心内膜炎的指南。
关于2023ESC急性冠脉综合征管理指南，李教授强调需关注急性冠脉综合征（ACS）患者远期心血管事件的预防与管理，降脂治疗是其中的核心，ACS患者LDL-C治疗靶目标应为1.4mmol/L且较基线降低50%，而对于两年内有复发事件的超高危患者，应控制LDL-C低于1.0mmol/L。此外，李教授指出2023ESC ACS管理指南和2023中国血脂指南的推荐相对一致，当使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布后，LDL-C水平仍未达标，建议添加PCSK9抑制剂。而因国内外医保政策的差异，中国血脂管理的理念更超前和积极，特别是对于基线LDL-C水平较高，且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的超高危患者，建议可直接启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗，早期实现血脂达标。
关于2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南，李教授强调对于心血管疾病患者和老年患者，需要特别注意，避免低血糖。而对于心血管（CV）极高危的糖尿病患者，在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗、与依折麦布联合治疗或出现他汀类药物不耐受情况时，但LDL-C水平仍持续高于目标值的患者，指南推荐使用PCSK9抑制剂。ODYSSEY DM-INSULIN研究结果显示，阿利西尤单抗在2型糖尿病患者和1型糖尿病患者中能显著降低LDL-C水平，且ODYSSEY OUTCOMES主研究结果呈现，对基线无糖尿病的ACS患者，阿利西尤单抗不影响血糖水平及新发糖尿病风险。
关于2023 ESC研究速递，李教授着重介绍了以下研究：（1）LODESTAR研究3年随访的二次分析显示，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在复合终点发生方面无显著差异，但瑞舒伐他汀与更多LDL-C达标相关；（2）FIRE研究证明对于心肌梗死（MI）合并多支血管病变（MVD）的老年患者，与仅对罪犯血管进行血运重建相比，基于冠状动脉生理学评估的完全血运重建可使复合终点风险显著降低27%，两组间安全性无显著性差异；（3）STEP-HFpEF研究结果呈现，对于肥胖合并HFpEF的患者，司美格鲁肽可明显改善心衰症状和体力活动受限，降低炎症水平及体重；（4）ILUMIEN IV研究指出，对需要药物治疗的糖尿病或复杂冠状动脉病变的患者，相比于血管造影引导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI），光学相干断层扫描（OCT）指导PCI术后可获得更大最小支架面积且临床安全性更佳，进一步丰富了OCT治疗的临床研究证据；（5）ECLS-SHOCK研究结果显示，对早期血运重建的急性心肌梗死（AMI）合并心源性休克患者，常规药物治疗的基础上加用体外生命支持（ECLS）并未改善AMI合并心源性休克患者的30天生存率。
关于血脂管理现状，彭教授指出ESC中国数据显示，目前我国ACS患者LDL-C达标率低，随访12个月达标率仅36.60%，合并糖尿病或缺血性脑血管疾病者达标率仅为17.79%和17.52%。联合治疗（如他汀＋依折麦布± PCSK9抑制剂）使用不足是ASCVD患者血脂达标率低的主要原因之一。
在降脂药物研究进展方面，彭教授首先介绍了RACING亚组分析的结果，指出无论LDL-C基线水平如何，中等强度他汀联合依折麦布治疗的临床获益非劣于高强度他汀单药，且联合治疗组1年、2年和3年的LDL-C达标率（＜70 mg/dl）更高，为中国血脂指南推荐中等剂量他汀不达标即推荐合并非他汀类药物，而非使用高等剂量他汀的策略提供直接证据。
彭教授特别指出PACMAN-AMI是一项重磅研究，此研究首次采用了血管内超声（IVUS）、近红外光谱（NIRS）和OCT三种不同的影像学手段，发现相较于高强度他汀，高强度他汀联合阿利西尤单抗可显著降低动脉粥样硬化体积百分比（PAV），降低4 mm内最大脂质核心负荷指数（maxLCBI4mm），显著增加最小纤维帽厚度（FCTmin）。而PACMAN-AMI亚组分析于今年ESC发布，提出全新的“三重逆转”概念，即动脉粥样硬化体积减少、脂质含量减少和纤维帽厚度增加，该研究发现1年随访时31.7%患者出现“三重逆转”，阿利西尤单抗组为40.8%，安慰剂组为23.0%。此外，PACMAN-AMI亚组研究结果呈现，与无“三重逆转”的患者相比，有“三重逆转”的患者LDL-C和载脂蛋白B水平显著降低更多，死亡、心肌梗死和缺血驱动的血运重建的复合临床终点的发生率显著更低（8.3% vs. 18.2%，P=0.042），且阿利西尤单抗治疗是“三重逆转”独立预测因素（OR值为2.83，P=0.001）。另一PACMAN-AMI亚组分析发现，相比于安慰剂组，阿利西尤单抗显著改善患者血管狭窄程度；基线≤0.95的非梗死相关冠脉患者中，阿利西尤单抗组64.9%患者的QFR增加，安慰剂组为44.0%。
此外，彭教授介绍了一项国际3期临床试验，该研究结果显示，阿利西尤单抗可有效控制儿童和青少年杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C水平，且降脂效果持续，安全性良好。
江教授强调降脂治疗中有八大支柱，其中第一个支柱指出需重点关注ASCVD患者的LDL-C终生暴露量，且LDL-C越早达标越好，“earlier is better, younger is better”。在传统定义中，当患者血管狭窄在50%-70%时，定义为稳定性冠心病（CHD）；当斑块破裂时，定义为ACS，而CHD与ACS的预防称为二级预防，再往前的预防称为一级预防。但江教授认为血管狭窄率在30%-40%时，斑块就可能破裂，不应称为一级预防，而应为早期二级预防。江教授指出，当患者血管内膜光滑，无受影响时才能称为一级预防；当出现亚临床的动脉硬化，血管狭窄率<50%，没有出现症状时，此时是早期二级预防；当患者已经出现症状，即CHD时，此时是晚期二级预防；当患者斑块破裂时，即ACS时，是超晚期二级预防。
围绕晚期二级预防与超晚期二级预防的降脂治疗，江教授展开了详细阐述。LDL-C靶目标值为什么设置为<70mg/dL？事实上，迄今为止没有临床研究探究LDL-C水平<70mg/dL与≥70mg/dL的区别，而是由PROVE IT研究与TNT研究使用他汀后的LDL-C水平（PROVE IT为62mg，TNT为77mg）的平均值得出的。江教授认为，无斑块就无破裂。SATURN研究发现，相比于80mg阿托伐他汀组（LDL-C为70.2mg/dL），40mg瑞舒伐他汀组（LDL-C为62.6mg/dL）可显著降低总动脉粥样硬化体积，证明了LDL-C<70mg更好。对于ACS患者，发病后越早使用降脂治疗（LLT），效果可能越好，PROVE IT研究中是从ACS发病7天内使用LLT，而IMPROVE-IT研究是ACS发病后5天内使用LLT，PACMAN-AMI研究是PCI术后24h内使用LLT，ACS发病后使用LLT的时间不断往前移。
Odyssey Outcomes研究纳入近期发生过ACS（1-12个月内）的患者，随机分为接受阿利西尤单抗（n=9462）或安慰剂（n=9462）治疗，采用“Treat-to-target”的方法调整阿利西尤单抗剂量，以最大限度地实现LDL-C为25-50 mg/dL，并避免持续LDL-C<15 mg/dL。该研究的主要终点为复合终点事件MACE，包括冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定型心绞痛（UA）住院治疗，其中UA为软终点，只占MACE事件中的5%，其余都是相对比较硬的终点，不包括出血性卒中和冠脉血运重建的软终点。而FOURIER研究中主要终点为复合终点事件，包括心血管死亡、MI、卒中（包括缺血性卒中与出血性卒中）、UA住院、冠脉血运重建，其中软终点占63%。Odyssey Outcomes研究显示，相比于安慰剂组，阿利西尤单抗组可显著降低15%的全因死亡风险，而对于接受治疗≥3年的患者，相比于安慰剂组，阿利西尤单抗组可显著降低22%的全因死亡风险，提醒了越长期的治疗获益更好，”Longer is better”；阿利西尤单抗组中，相比于基线LDL-C<100mg/dL的患者，基线LDL-C≥100mg/dL的患者有更好的临床获益，提示风险越高的患者获益更高，“Highest risk, greatest benefit”。此外，Odyssey Outcomes亚组分析显示，阿利西尤单抗组中，对于总的受试者人群，MACE事件需治疗人数（NNT）为63，全因死亡NNT为167；对于合并糖尿病的ACS患者，MACE事件NNT为43；对于既往有CABG史的ACS患者，MACE事件NNT为16，全因死亡NNT为28；对于合并多血管床疾病（Poly-V）的ACS患者，MACE事件NNT为8，全因死亡NNT为6，也再次提示了风险越高的患者获益更高。Odyssey KT研究显示，在亚洲人群中，24周时，阿利西尤单抗组在高剂量他汀基础上进一步分别降低LDL-C 57.1%，Apo B 42.3%, non HDL-C 47.2%与Lp(a) 35.9%。江教授特别指出PACMAN-AMI研究支持了Odyssey Outcomes CVOT的影像学证据，用3种影像学手段检测，验证了高剂量他汀联合阿利西尤单抗可逆转斑块。
江教授认为，对于CHD患者，采用的是晚期二级预防，LDL-C靶目标值应设置为<40mg/dL；对于ACS患者，采用的是超晚期二级预防，LDL-C靶目标值应设置为<30mg/dL。最后，他引用Eugene Braunwald教授于2016 ESC大会上讲的一句话，任何LDL-C≥50mg/dL都是有毒的！
翁教授主要从三个方面展开解读，分别是2023ESC指南对抗栓治疗的推荐、单抗（SAPT）管理与双抗（DAPT）管理。首先，翁教授指出2023ESC ACS管理指南仍建议12个月双联抗血小板治疗作为标准策略，新增的推荐为老年ACS患者优选氯吡格雷，且新指南更重视出血风险，推荐30天后降阶为氯吡格雷双联抗血小板治疗，3-6个月双联抗血小板治疗后，优选P2Y12抑制剂单药治疗。而对于需口服抗凝治疗的ACS患者，新指南仍推荐氯吡格雷作为优选药物。
在单抗管理与双抗管理学术内容解读方面，翁教授着重强调了OPT-BIRISK研究是首个在中国人群中开展的探索双高风险ACS患者双联抗血小板治疗后最佳抗血小板策略的大型RCT研究，由沈阳军区总医院韩雅玲院士牵头，中国103家中心参与，共纳入7758名18-85岁接受新一代药物洗脱支架（DES）并已完成9-12个月的双联抗血小板治疗且在入组前6个月内未发生重大不良临床事件、满足出血和缺血双高危的ACS患者，1:1随机分配接受氯吡格雷+安慰剂（n=3873）或氯吡格雷+阿司匹林（n=3885），持续9个月。研究发现，相较于氯吡格雷+阿司匹林，氯吡格雷单药治疗显著降低出血风险25%，且显著降低MACE风险26%；该研究结果将为临床双高风险ACS人群的最佳抗栓治疗策略提供参考。另一项研究，HOST-EXAM Extended研究的子分析，评估氯吡格雷 vs 阿司匹林在高血栓和高出血风险患者经皮冠状动脉介入治疗后的长期维持治疗，研究发现，无论患者出血或缺血风险状态，氯吡格雷单药治疗较阿司匹林单药治疗的长期获益优势仍保持一致，即使同时考虑高出血和高缺血风险。
2023ESC热点内容，专家结合临床实践互动交流
吴鸿谊教授：抗栓治疗与降脂治疗是管理冠心病患者与ACS患者的重点。其中，近期抗栓治疗的趋势为去强化，抗栓治疗的强化治疗主要集中在某些阶段，如PCI的围手术期或ACS发病的急性期，当患者病情稳定血栓风险下降后，需考虑与平衡出血风险，采取降阶治疗。但与抗栓治疗不同，降脂治疗强化可以给患者带来更大的获益，且不产生额外的不良反应。因考虑到国内患者的依从性和随访可及性相对较差，仅使用他汀再step by step联合其他降脂治疗难以监测患者血脂是否有达标。因此临床实践中更推荐对于基线LDL-C水平较高，或合并糖尿病，或合并多血管床病变的高危患者，应在早期启动他汀联合PCSK9抑制剂或依折麦布。目前，国内血脂管理的观念比国外相对更超前，但长期联合降脂治疗的依从性仍是需要关注与攻破的难点。
王海燕教授：降脂治疗已经从小分子时代慢慢进入生物制剂时代，其中PCSK9抑制剂占据着不可替代的地位。王教授认为，LDL-C越低越好，且过低的LDL-C不会增加卒中风险，影响脑血管功能更重要的因素是颅内循环血糖。关于抗板治疗，王教授认为，即使对于ACS患者，在围手术期管理恰当的情况下，使用半年的双抗后可转为单抗氯吡格雷，不会产生更多的缺血事件，这在临床中已有很多医生实践使用。随着越来越多的临床循证证据的出现，ACS患者术后仅靠双抗来预防缺血事件的理念会慢慢被颠覆与改变。
林利教授：ASCVD管理中最重要的是对斑块的管理，ACS患者平均斑块≥2个，无斑块就无破裂，应采取降脂治疗尽量实现斑块逆转。目前，大部分患者血脂未能达标，而循证医学证据提示了降脂治疗越早越好，越低越好。因此，2023中国血脂指南推荐对于基线LDL-C水平较高，且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的超高危患者，建议可直接启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗。PCSK9抑制剂可有效降低LDL-C水平，且逆转斑块，更好地降低患者MACE事件风险。有JACC研究发现，LDL-C水平60mg/dL是健康人群形成动脉粥样硬化斑块的阈值，对于健康人群，LDL-C水平应控制在<60mg/dL，早期进行一级预防，减少心血管事件风险。
黄兆琦教授：今年国内外血脂指南在靶目标值设置上与以往差异不大，但今年对于降脂联合治疗的策略突出推荐，也相对更为超前与积极，即比起以往“step by step”策略，他汀治疗不达标后，再逐步联合依折麦布和/或PCSK9抑制剂，更为推荐根据患者基线LDL-C水平与危险程度，早期进行联合降脂治疗。特别是对于超高危患者，2023中国血脂指南推荐，预计其他汀类药物联合依折麦布难以达标时，可直接启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗。黄教授指出，从自身医院的临床数据中发现，对于超高危患者，相比于仅使用6个月的阿利西尤单抗组，使用阿利西尤单抗28个月的组别中患者LDL-C达标率显著提高。此外，黄教授认为在血脂管理中，除了越高危越获益这个观念以外，越年轻越获益也是非常重要的观念。特别是考虑到胆固醇终生残余风险的不良影响，应该把干预窗往前移，在出现危险因素而未出现症状的患者中早期进行一级预防，而非等到患者已经步入中老年，出现症状与心血管事件后才干预，降低二级预防的压力。黄教授指出，现阶段仍需要更多长期随访的临床研究进一步验证PCSK9抑制剂的长期使用的安全性，特别是对于脑卒中事件的影响有待更多验证。
最后，宾建平教授对本次大会做了总结，并对大家的精彩学术分享表示感谢，希望通过本次大会，带给大家降脂抗栓领域的新收获。
图片来源：身临其境，直击前沿--2023 ESC新热点解读会 第二期