8问8答：ASCVD合并糖尿病，GLP-1RA应该怎么用？
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）除具有很强的降糖作用外，可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病（CVD）的发生风险和死亡风险，具有良好心血管保护作用，尤其能降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。当前GLP-1RAs在T2DM合并ASCVD 中的应用仍存在使用不足和不规范等诸多问题。近日，中国心血管代谢联盟发布《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》，针对GLP-1RAs药理学、心血管保护机制、循证医学证据、临床应用建议、不良反应及注意事项等临床问题给出具体的推荐意见。
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GLP-1RAs有哪些？
目前已上市的GLP-1RAs可分为两种：（1）基于exendin-4结构的多肽类药物艾塞那肽、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽等；（2）基于GLP-1结构的多肽类药物，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽等。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准3种GLP-1RAs用于降低T2DM患者心血管风险的适应证，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽。其中，前两种在我国也已获批T2DM患者心血管保护适应证。
表1 GLP-1RAs分子结构和药代动力学特点
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为什么GLP-1RAs引起低血糖的风险小？
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌入血形成活化的GLP-1（7~36）a能结合并激活GLP-1R经cAMP依赖的PKA信号通路发挥调节胰岛素和胰高血糖素分泌，实现控制血糖的作用：血糖水平升高时，GLP-1促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖作用；血糖水平下降或趋于正常时，GLP-1促进胰岛素分泌的作用减弱直至终止，血糖水平则不会进一步降低。GLP-1RAs可与GLP-1受体（GLP-1R）结合，发挥与GLP-1相似的生物效应和药理作用。因此，GLP-1RAs具有降糖效果好且发生低血糖风险小的特点。
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GLP-1RAs的心脏和肾脏保护作用是如何实现的？
GLP-1RAs对心血管的保护作用可能是通过多种路径实现的，包括降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化等。此外，GLP-1RAs还可改善肾病的指标，如新发大量白蛋白尿、估测肾小球滤过率（eGFR）等。GLP-1RAs的肾脏保护机制可能与其抑制氧化应激、炎症反应，减轻肾脏纤维化，增加尿钠排泄，改善内皮功能等有关。
图1 GLP-1RAs治疗ASCVD的药理作用
RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ANP：心房钠尿肽。
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GLP-1RAs的适应证和禁忌证有哪些？
GLP-1RAs在合并ASCVD及其高危因素的T2DM患者中既可单独也可根据血糖控制需求与其他降糖药物联合起始使用。ASCVD高危险因素包括吸烟、高血压、早发冠心病家族史、严重高脂血症（最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍≥2.6mmol/L）尤其是家族性高胆固醇血症、慢性肾脏病（CKD）等。
表2 GLP-1RAs治疗CVD的临床应用建议
GLP-1RAs禁用于1型糖尿病、2型多发性内分泌腺瘤综合征、有甲状腺髓样癌史或家族病史以及对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。
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GLP-1RAs的初始和目标剂量是多少？
（1）利拉鲁肽
初始剂量：0.6 mg每日1次（可在任何时间给药）；
剂量调整/目标剂量：可每周增加1次剂量，1周后增至1.2mg每日1次。如需进一步控制血糖，可继续增至1.8mg每日1次。
（2）注射用司美格鲁肽
初始剂量：0.25mg每周1次（可在任何时间给药）；
剂量调整/目标剂量：可每4周增加1次剂量，4周后增至0.5mg每周1次。如需进一步控制血糖，可继续增至1.0mg每周1次。
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GLP-1RAs与SGLT2i如何选择？
在降糖药物中，心血管保护作用尤为突出的药物是GLP-1RAs和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），在临床应用中各具优势，也可互补。GLP-1RAs和SGLT2i均可改善T2DM患者的临床结局。
GLP-1RAs主要改善T2DM患者与动脉粥样硬化相关的临床结局如心肌梗死、卒中及其导致的死亡。SGLT2i主要改善与肾病和心力衰竭相关的结局，在CKD和心力衰竭患者中应优先使用。可根据T2DM患者临床情况进行个体化选择。
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肾功能不全和肝病患者能否使用GLP-1RAs？
（1）肾功能不全患者
研究表明，多种GLP-1RAs可带来肾脏获益，且在肾功能不全患者中应用较为安全。对于合并肾功能不全的T2DM患者，若eGFR≥15 mL/min/1.73m²，可应用利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽等，且无需调整剂量；若eGFR<15 mL/min/1.73m²，不推荐使用GLP-1RAs。对发生重度胃肠道不良反应的患者，建议监测肾功能，以早期发现急性肾损害。
（2）重度肝损伤患者
推荐GLP-1RAs应用前、应用4周后监测肝功能。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可用于轻度肝功能损伤（Child-Pugh分级A、B级）患者，中度肝功能损伤及合并营养不良肝硬化患者应慎用，在重度肝功能损伤（Child-Pugh分级C级）的患者中应用度拉糖肽和司美格鲁肽是安全的。
（3）非酒精性脂肪肝患者
GLP-1RAs通过抑制肝脏从头脂肪生成，增加脂肪酸β-氧化调节肝脏脂质代谢，还可减轻肝细胞损伤。荟萃分析表明，GLP-1RAs可改善肝内脂肪（IHA）、皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）及炎症标志物等指标。但目前GLP-1RAs尚无治疗脂肪肝的适应证。
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GLP-1RAs的不良反应及注意事项有哪些？
（1）低血糖
GLP-1RAs安全性较好，单用时发生低血糖事件较少，除与磺脲类药物或胰岛素联用以外极少发生低血糖。
（2）胃肠道不适
最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、早饱、食欲减退和腹胀，15%~40%的患者在治疗最初4周内出现，通常为一过性和轻度反应。
建议GLP-1RAs从小剂量起始，逐渐增加剂量到耐受范围；对患者进行事先心理预防；进行少量多餐、避免油炸或油腻食物，以减轻不良反应。GLP-1RAs可延迟胃排空，故应慎用于胃轻瘫、慢性恶心或既往接受过胃部手术的患者。
（3）糖尿病视网膜病变
SUSTAIN-6试验中，糖尿病视网膜病变并发症总体很少见，但在接受注射用司美格鲁肽治疗组发生率高于安慰剂组（分别为3.0%和1.8%）。注射用司美格鲁肽产品说明书中明确说明其在治疗早期对视网膜病变有加重现象，这可能与血糖改善速度过快有关。
对于伴增殖性糖尿病视网膜病变患者，司美格鲁肽应慎用。在血糖控制不佳（如HbA1c>10%）患者中使用司美格鲁肽改善血糖控制时，建议在开始司美格鲁肽治疗前进行视网膜检查，并在用药后注意复查。
（4）胆囊疾病和胰腺炎
GLP-1RAs的使用与胆囊疾病（包括胆石症和胆囊炎）发生风险增高相关，应慎用于此类患者。上市后药物不良反应报告中曾提示，GLP-1RAs的使用与胰腺炎发生风险增高相关，但在前瞻性随机临床试验中未观察到相关风险。
（5）注射部位反应
与其他GLP-1RAs相比，艾塞那肽长效缓释剂型使用过程中的注射部位反应更多见，包括红斑、皮疹和皮下结节，可以通过轮换注射部位来预防。
（6）心率增快
GLP-1RAs可激活窦房结GLP-1受体使心率增快，导致心悸。长期临床试验观察到利拉鲁肽相对基线水平平均增加2~3次/分，司美格鲁肽增加1~6次/分，度拉糖肽增加2~4次/分。患者接受GLP-1RAs治疗后如出现心动过速或不能耐受的心慌、心悸表现应及时评估其与GLP-1RAs治疗间的因果关系，如与GLP-1RAs治疗相关应考虑停药或减少剂量后继续观察。
图2 GLP-1RAs的临床应用
文献索引：中国心血管代谢联盟. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识[J]. 临床心血管病杂志, 2023, 39(9): 651-660.