实例解析，肺动脉高压合并右心衰的综合管理
右心室功能是肺动脉高压（PAH）患者症状和预后的主要决定因素。在PAH患者中，右心室将发生复杂的形状及功能改变。当合并右心衰时，PAH患者的预后更差。近日，在第34届长城心脏病学大会（GW-ICC 2023）暨亚洲心脏大会（AHS 2023）上，来自首都医科大学附属北京安贞医院的万钧教授为我们介绍了PAH合并右心室衰竭的综合管理。
认识右心及右心室衰竭
1.认识右心
右心室是整个心脏最前方的心腔，位于胸骨后方。右心室和左心室并非互相独立，而是通过解剖学和生理学结合在一起。右心室有相当大一部分收缩功能要依赖左心室实现，其相互影响在右心室衰竭的情况下更加明显。当右心室增大时，左心室会受到挤压，从而影响左心功能，体循环也会受到影响，这也是为什么许多PAH患者后期血压下降的原因。
2.右心衰的细胞和分子机制
引起或促进右心衰的病理生理过程包括：
➤肌细胞肥大、纤维化、缺血；
➤神经激素激活；
➤炎症；
➤代谢底物转变。
3.右心衰的病理生理机制
与左心室功能一样，右心室功能的主要决定因素同样是前负荷、后负荷、收缩能力和舒张能力。
右心室衰竭的病理生理学机制可归纳为右心室负荷（前负荷或后负荷）或心肌功能（收缩能力和主动舒张能力）的急性或慢性改变。值得注意的是，在临床实践中，多种右心室衰竭的机制往往并存，明确右心室衰竭的病理生理机制对临床处置至关重要。
PAH患者的慢性右心衰该如何治疗？
右心室衰竭的治疗方案取决于主要病理生理损伤和潜在适应不良性代偿机制。右心衰治疗的重点是优化前负荷、降低后负荷，增强收缩能力。另外，损伤发生速度可解释患者对治疗措施的不同应答，而且有助于决定治疗策略。
1.优化前负荷
（1）前负荷的重要性
➤右心衰患者的最佳前负荷状态取决于疾病的生理原因和发展速度；
➤慢性右心室衰竭患者可从减少容量负荷及减轻充血中获益：
•将前负荷恢复正常可减轻三尖瓣环扩张和三尖瓣反流、右心室壁应力及室间隔变形。
•减少容量的最常用方法是静脉注射利尿剂，但某些情况下可能有必要采取超滤措施；
•专门限制心衰患者静脉回流的新疗法正在研发中。
（2）控制出入量
容量超负荷或水钠潴留是心衰管理的关键因素，它既是心衰的结果，也是心衰恶化和加重的诱因和启动因素，因此必须去除水钠潴留，阻断恶性循环。
患者可进行袢利尿剂治疗，如托拉塞米、呋塞米等，且通常需要静脉用利尿剂。但利尿剂通过排钠而排水，或可导致电解质紊乱。此外，利尿剂可导致循环血容量快速下降，引起肾灌注不足，进一步刺激RAAS与AVP系统，加重水钠潴留。
容量超负荷患者，尤其是合并低钠血症的患者，可进行血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗。托伐普坦为排水型利尿剂，可有效减少细胞内和细胞间隙的水分，既可维持循环血容量和肾脏灌注，又不活化神经内分泌，同时能更好地消除组织水肿。
除此之外，患者应严格控制液体入量，24h总入量宜控制在<1500 mL，尿量>1500 mL。每日出入量应依据临床和床旁胸片所示肺水肿的程度而定：间质性肺水肿应负500-1000ml，肺泡性肺水肿应负1000-1500ml，极度肺泡性肺水肿（大白肺）时24h负平衡1500-2000ml，甚至更多。24h补液量宜控制在<800ml；3天内体重增加＞2kg时，应及时加大利尿剂用量。
2.降低后负荷
对于右心室后负荷增加的右心衰患者，降低后负荷有益；对于右心室后负荷慢性加重的右心室衰竭患者，降低后负荷同样具有一定的疗效。
临床试验已证实，旨在降低后负荷的药物可使动脉性肺动脉高压患者长期获益。
（1）肺部疾病引起的肺动脉高压
➤吸入曲前列尼尔可提高患者的运动能力；
➤鉴于睡眠呼吸障碍在PAH（包括动脉性肺动脉高压）患者中的患病率高，进行相关治疗有助于减轻相关低氧血症的发生率，降低后负荷，且可减轻右心室缺血。
（2）慢性血栓栓塞性肺动脉高压
➤除采取抗凝治疗外，还应考虑行外科肺动脉内膜切除术，或者对无法手术患者行经皮球囊肺血管成形术；
➤也可使用旨在降低后负荷的药物进行辅助治疗。
（3）急性右心室衰竭合并毛细血管前右心室后负荷慢性升高的患者
➤应用吸入型肺血管扩张剂（一氧化氮或依前列醇）可立即改善患者病情；
➤对于处于这种临床状况的顽固性右心室衰竭，可考虑对特定患者行肺移植或心肺联合移植。建议将患者转诊至高水平的肺动脉高压治疗中心。
（4）左心疾病引起的肺高压患者
对于左心疾病引起的肺高压患者，直接应用肺血管扩张剂可能无法显著降低后负荷，甚至可能对患者有害。尽管如此，肺血管扩张剂的应用仍然很普遍。一项调查显示，77%的治疗中心会应用这些药物。
对于左心疾病合并持续性肺高压的患者，优化指南导向药物治疗（GDMT），并使左心充盈压力恢复正常是降低右心室后负荷的最佳方法。
研究提示，降低左心房压力既能提高肺血管顺应性，又能降低肺血管阻力。评估血管扩张剂（如硝普盐）、植入心室辅助装置和心脏移植的研究亦表明，左心房压力恢复正常后，肺动脉压和肺血管阻力均降低。因此，对于右心室衰竭合并左心疾病的高血容量患者，降低容量超负荷有助于改善右心室后负荷和前负荷。
➤靶向药物：静脉用药
•曲前列尼尔外周静脉使用方法
✔血压≥80/50mmHg，外周静脉血药，起始量0.625-1.25 ng/(kg•min)；
✔若血压仍≥80/50 mmHg，无明显不良反应，每日1-2次加量0.625-1.25 ng/(kg•min)，直至临床生命体征趋于稳定（血压、心率、右心衰表现），合并皮下用药，逐渐转为全部皮下用药；
✔持续用药后病情稳定，并明显改善的患者(通常2-3个月)，停药时要逐渐减量，经过1周时间过渡到口服靶向药物。
•伊洛前列素外周静脉使用方法
✔0.9%的生理盐水或5%葡萄糖水50mL溶解吸入用伊洛前列素溶液10-20 μg，输液泵静脉泵入；
✔患者血压≥80/50 mmHg，起始量为0.4~0.5ng/(kg•min)，半小时后复测血压和心率，询问是否头痛、注射部位疼痛、出血加重等不良反应；
✔若血压仍≥80/50 mmHg，无明显不良反应，可逐渐酌情加至1 ng/(kg•min)，注意监测血压和心率，询问患者有无不良反应[说明书最大剂量21 ng/(kg•min)]；
✔通常静脉用药1周左右病情相对稳定。
值得注意的是，在临床实践中，应强调这样一个误区，常用降压药物并不适合PAH治疗，如硝酸酯类药物、ACEI等，但如果患者仍有其他适应证，则可以应用。
3.增强收缩能力
➤初始治疗应重点针对疾病基础原因
•对于右心室急性心梗患者，需要采取紧急再灌注治疗；
•对于某些类型的炎症性心脏病和右心室衰竭患者，免疫抑制治疗可能有帮助；
•增强右心室收缩能力，维持心输出量；
•在查找基础病因时，可能需要通过正性肌力药或血管扩张剂来维持心输出量；
•多巴酚丁胺可增加右心室心梗患者和肺动脉高压患者的心输出量和每搏输出量；
•可使用米力农，但应警惕全身血管过度扩张和低血压，后者可导致右心室缺血和左心室收缩能力减弱；
•地高辛用于右心衰患者的证据尚不统一。
➤药物治疗无效的急性失代偿性右心衰合并休克患者
➤可考虑临时使用机械支持装置来增加从体循到肺循环的血流量
•对于重度PAH患者，不应临时单独使用右心室辅助装置（易导致肺出血）；
•重度病例可使用体外膜氧合；
•即使经过积极药物治疗、机械循环支持或两者并用，仍可能治疗无效；
•对于无有效治疗方案的持续性右心室衰竭患者，应在药物治疗的同时尽早实施机械循环支持治疗，以缓解症状。
➤常用正性肌力药物简介
•多巴酚丁胺
✔特点：①半衰期短、起效迅速、停药后作用即消失；②增强心肌收缩力，增加心输出量；③通过β2肾上腺能介导的外周血管扩张，引起低血压的倾向较低；④对右室、左室后负荷影响较轻；⑤对心率影响小；⑥罕见：嗜酸细胞性心肌炎——心功能恶化。
✔剂量：①起始剂量1-2 μg/(kg•min)；②逐渐加量2-5 μg/(kg•min)。
•米力农
✔特点：①与多巴酚丁胺相比，米力农扩张肺动脉、体动脉作用突出，可使右室、左室舒张末压降低更多；②心动过速少见，更适合与β受体阻滞剂合用；③长期使用，耐药性不增加；④易促发低血压，且半衰期长，必要时需要血管加压素拮抗；⑤部分经肾脏代谢，需要注意肾小球滤过率。
✔剂量：0.25-0.75 μg/(kg•min)；负荷剂量25-50 μg/kg。
•左西孟旦
✔特点：①钙离子增敏剂；②直接与肌钙蛋白相结合，使心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，心肌收缩力增加；③不影响心率、心肌耗氧；④激活三磷酸腺音(ATP）敏感的钾通道使血管扩张（主要是外周静脉）、心脏前负前降低；⑤大剂量使用时，具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌细胞内cAMP浓度增高，发挥额外的正性肌力作用。
✔用法：①5%葡萄糖液稀释，起始以12-24 μg/kg，负荷剂量静注10 min，以0.1 μg/（kg•min）的速度滴注；②用药30-60 min后，观察药物的疗效，滴注速度可调整为0.2-0.5 μg/(kg•min)；③建议进行6-24h输注。
其他血管活性药物可用于维持灌注，在低血压状态时可应用肾上腺素、去甲肾上腺素等。
4.右心衰的机械辅助治疗
目前，国内右心衰机械辅助治疗的应用较少，左心机械辅助装置的应用较多，但国外指南确实也推荐右心衰机械辅助装置的应用。
病例分析
25岁女患者，因主诉”双手遇冷变色1年，活动后胸闷半年余，加重1月“转入呼吸与危重症医学科。
1.病史
➤1年前，患者出现遇冷后双手指近端之间关节以远皮肤发白、僵硬，保暖后可转红；伴口干、眼干。
➤半年前出现活动后呼吸困难，呈进行性加重。
➤20天前（2023-01-29）于北京安贞医院小儿心外、风湿免疫科诊断PAH（结缔组织病相关肺动脉高压可能性大）、系统性红斑狼疮。予甲强龙80mg QD静点抗炎、马昔腾坦10mg QD及司来帕格0.2mg Bid，以降肺动脉压力等，症状较前缓解。
➤1天前（2023-02-15）凌晨患者无明显诱因出现呼吸困难加重，于2023-02-16由风湿免疫科转入呼吸与危重症医学科。
➤既往病史：无特殊
查体示，喘息貌，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，心脏浊音界向两侧扩大，心率110次/分，律齐，心尖区心音遥远，P2亢进，移动性性浊音阳性。双下肢无水肿。
患者病情加重，氧合下降，NT-proBNP升高，胸片心影明显增大，超声心动图示右心功能恶化，最初考虑感染、心律失常、肺栓塞、贫血、原发疾病进展等原因。考虑到患者并无心律失常和贫血的相关症状或指征，故予以排除。
为明确患者是否存在感染、血栓栓塞，患者进行了如下检查：
➤感染方面：
•血常规：WBC 30.86*10⁹/L，NE 92.6%，Hb 107 g/L，PLT 310*10¹²/L；
•炎症两项检测：IL-6 919.14 pg/mL，PCT 2.054 ng/mL；
•CRP：20.96 mg/L。
•CTPA（肺窗）提示，左下肺实变伴膨胀不全。
➤血栓方面：
•D-二聚体3430 ng/mL；
•CTPA检查显示，①主肺动脉、左/右肺动脉主干显影良好，未见腔内充盈缺损；②主肺动脉及左/右肺动脉主干增宽；③主肺动脉宽约45.5 mm，符合分肺动脉高压诊断；④右心房室增大，房间隔上部不连续，提示房间隔缺损；⑤心包积液，双侧胸腔积液，左侧为著。
•肺通气灌注显像显示，①左肺多发血流灌注与通气功能"匹配”性受损；②心影大。
➤狼疮活动方面
•2023-02-09：SLEDAI评分12分；
•2023-02-15 ：SLEDAI评分12分。
由于患者存在咳嗽、咳痰等症状，白细胞、降钙素原明显升高，CT提示左下肺实变伴膨胀不全，证实感染存在。
由于患者的D-二聚体明显升高，但CTPA、肺通气灌注试验阴性，故除外血栓疾病存在。
SLEDAI评分不变，狼疮活动加重可能性小。
静息状态下，右心导管检查数据提示，毛细血管前肺动脉高压；结合病史及辅助检查，考虑诊断为动脉性肺动脉高压：系统性红斑狼疮先心病（房缺）；修正诊断如下图，并进行以下治疗：
➤消除诱因
•抗感染治疗：美罗培南+替考拉宁；
•激素减量（80 mg-40 mg）。
➤在维持灌注压的前提下充分利尿，维持负平衡：
•托伐普坦；
•呋塞米/托拉塞米；
•螺内酯。
➤强心治疗：
•地高辛；
•多巴酚丁胺。
➤肺动脉高压靶向治疗:
•曲前列尼尔静脉泵入降低肺动脉压力；
•联合马昔腾坦10 mg qd。
➤预防抗凝：
•低分子肝素40 mg，序贯利伐沙班10mg。
➤狼疮治疗：
•甲泼尼龙 40mg qd。
➤其他治疗：
•补充白蛋白；
•维持电解质平衡；
•营养支持、保胃黏膜。
治疗后，患者的B型钠尿肽、白细胞、降钙素原（PCT）等水平显著降低。超声心动图指标改善。超声检查显示，双侧胸腔、腹腔和盆腔积液消失。
出院后，近期门诊随诊显示，患者活动耐力增强，恢复正常生活及工作；皮下泵入曲前列尼尔序贯口服司来帕格（0.8g Bid）；复查BNP（2023-04-23 88 pg/ml ）、ESR 8 mm/h在正常范围。
总结
➤右心衰要注意结合临床各项信息综合识别，包括临床、心电图、心脏超声、MRI、右心导管等；
➤病因、病理生理机制是处理右心衰的关键切入点：
•积极针对包括诱因在内的病因进行治疗，
•根据病理生理机制设计个体化治疗方案。