AHA 2023｜“打一针管半年”，Ⅱ期KARDIA 1研究发布，zilebesiran长效降压药的疗效和安全性“再添佐证”
当地时间11月11日，2023年美国心脏协会科学年会（2023 AHA）在美国费城拉开帷幕。会议首日，在LBS.04：药物、饮食和产后管理优化高血压预后专场中，来自美国芝加哥大学的George Bakris教授公布了备受瞩目的KARDIA 1 Ⅱ期试验结果。研究显示，小干扰RNA类药物zilebesiran单次给药即可安全有效地降低血压长达6个月。
KARDIA1 Ⅱ期试验是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估zilebesiran单次给药在轻中度成人高血压患者中的疗效和安全性。
研究共纳入394例未经治疗或正在接受≥1种降压药物治疗的轻中度高血压患者。服用降压药物的患者在随机分组前至少停药2-4周。在2-4周的洗脱期后，患者停止服用既往所有的降压药物，并以1:1:1:1:1比例随机分入安慰剂组和4个治疗组。
最终377例患者被纳入分析，302例患者被分入4个治疗组（150mg/6个月1次、300mg/6个月1次、300mg/3个月1次、600mg/6个月1次），75例患者被分入安慰剂组。
各组患者的基线特征相似，平均年龄为57岁，25%为黑人，6%为亚洲人，56%为男性。患者的日间平均动态收缩压为135-160 mmHg，基线时的24h平均动态血压为141.8/81.8 mmHg，90%的患者eGFR≥60 mL/min/1.73 m²，＞50%的患者合并肥胖。
研究结果显示，与安慰剂组患者相比，服用单剂zilebesiran患者的24h收缩压平均降低10 mmHg以上，血管紧张素原（AGT）水平降低了90%以上。
在3个月的随访中，接受300 mg和600 mg剂量zilebesiran患者的24h平均收缩压降低了≥15 mmHg。
6个月后，在不服用其他额外降压药物的情况下，zilebesiran组患者更可能经历24h平均收缩压降低≥20 mmHg，也更可能实现24h平均收缩压≤130 mmHg。
在随访期间，4个治疗组患者在白天和晚上的收缩压均持续显著降低。
此外， zilebesiran在轻中度高血压成人患者中的安全性和耐受性较好、不良事件发生率较低。研究期间，最常见的药物相关不良事件（AE）是注射部位反应和高钾血症，仅1%的患者因AE而停药（直立性低血压2例、血压升高1例、注射部位反应1例），安慰剂组为0例。其他治疗突发不良事件还包括急性肾功能衰竭（1%）、肝脏不良事件（3%）和低血压（4%）。
研究结果表明，与安慰剂组相比，zilebesiran治疗可安全有效地使收缩压持续降低≥15 mmHg，且疗效可长达6个月，提示每半年或每季度给药一次即可控制患者血压。
1.Bakris博士
在报告时，Bakris博士指出，AGT是肾素-血管紧张素系统的最上游前体，是血压调节的关键途径。小干扰RNA类药物zilebesiran可靶向AGT，从而有助于血压控制。
众所周知，收缩压降低≥5 mmHg便与心血管风险降低相关。在本研究中，与安慰剂组相比，zilebesiran治疗可使收缩压持续降低≥15 mmHg，降压疗效长达6个月，提示zilebesiran每半年或每季度给药一次即可有效控制患者血压，提高了药物依从性，改善了患者预后。
对于治疗过程中的高钾血症风险，可通过适当的监测等来避免。与其他靶向RAAS系统的药物相似，zilebesiran服用者也应饮用足够的水。
2.Anna Dominiczak教授
来自格拉斯哥大学的AnnaDominiczak教授认为，zilebesiran是近几十年来第一次成功的降压药物。其表示，zilebesiran所致血压降低与药效学数据一致，均显示AGT可显著降低＞90%。尽管如此，仍有一些因素需要考虑，如探究RAAS系统的下游分子途径，明确高钾血症发生的原因等。
尽管如此，研究仍存在一定的局限性：①研究仅纳入轻中度高血压患者；②研究随访时间较短。
未来仍需进行进一步研究，以评估zilebesiran的长期安全性及其对心血管结局的影响。
参考文献:
[1]AHA官网
[2]Caitlin E. Cox. RNA-Interference Agent Zilebesiran Looks Promising for BP: KARDIA-1. TCTMD. NOVEMBER 11, 2023.