难治性高血压治疗策略：足剂量三联or小剂量四联优先？ | APCH 2023
我国人群高血压患病率持续升高，控制率、达标率仍然较低。其中难治性高血压患者靶器官损害风险增加、预后差，需要更加重视。但由于难治性高血压影响因素众多，管理具有一定的挑战性，是高血压临床治疗的难点。在第18届亚太高血压学术会议（APCH 2023）、2023中国高血压年会、第25届国际高血压及相关疾病学术研讨会上，来自北京大学人民医院的刘靖教授围绕难治性高血压治疗足剂量三联还是小剂量四药联合优先等相关内容进行了分享。
➤中国高血压防治指南（2018版）中，在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压。
➤2018 AHA难治性高血压检测评估管理科学声明中，难治性高血压定义为临床血压＞130/80mmHg，患者服用3种及以上降压药，包括一种长效钙通道阻滞剂（CCB）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（包括血管紧张素转化酶抑制剂[ACEI]或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[ARB]），最大剂量或最大耐受剂量。（注：2017年美国高血压指南已将高血压诊断标准修改为≥130/80mmHg。）
刘教授表示，根据难治性高血压定义，强调三种或三种以上的降压药物（包含噻嗪类利尿剂）足量使用，剂量充足是辨别难治和非难治的核心切点或判断标准，因此在治疗难治性高血压时，首先排除药物剂量不足的选项。
➤2018 AHA难治性高血压检测评估管理科学声明中，难治性高血压的诊疗流程特别强调“Step by step”（一步一步）（图1）。
√第一步：充分评估，包括排除其他假性因素，强调三种药物足量使用。
√第二步：重新审视已经被定义为难治性高血压的患者，利尿剂使用是否合适。如果噻嗪类利尿剂效力不足，可使用氯噻酮或吲达帕胺作为替代选择。
√第三步：进入四联阶段，即加用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。基于临床研究结果，推荐使用螺内酯或二代MRA依普利酮。
√使用4种药物血压仍不达标时，第四至六步，需要寻求高血压专科医生帮助，如增加β受体阻滞剂或α/β受体阻滞剂，或“老”降压药可乐定等。可乐定控释贴片可以实现每周一次控制血压。
图1 2018 AHA难治性高血压管理流程图
➤2023年《克利夫兰临床医学杂志》新进发表了“Resistant hypertension: A stepwise approach（难治性高血压：阶梯式疗法）”，基于AHA难治性高血压科学声明，对难治性高血压的处理流程给出了建议（图2）。
图2 难治性高血压管理流程
除了传统四联疗法之外，近年来创新降压药物在难治性高血压的处理方面取得了长足进步。
1.Baxdorstat
➤Baxdorstat是一种高选择性醛固酮合成酶抑制剂。
➤2022年AHA大会上发布的BrigHTN研究（难治性高血压）中，Baxdrostat 2 mg、1 mg组患者治疗12周，收缩压能较安慰剂组进一步降低收缩压11.0 mmHg、8.1 mmHg，且安全性良好。
➤而2023年ACC大会上发表的HALO研究（未控制的高血压患者）显示，任何剂量的Baxdrostat均为达到主要终点，治疗8周平均坐位收缩压变化较安慰剂无显著差异。
刘教授表示，该研究结果也给未来使用醛固酮合成酶抑制剂治疗难治性高血压带来了不确定性，也希望后续能够开展样本量更大、设计更科学的研究来验证醛固酮合成酶抑制剂在难治性高血压领域的应用。
2.双内皮素受体拮抗剂-Aprocitentan
➤2022年AHA大会上发表的PRECISION研究报告了双内皮素受体拮抗剂Aprocitentan对难治性高血压的持续降压作用，在常规三药足剂量使用的基础上，加用Aprocitentan治疗难治性高血压。研究结果显示，在不同Aprocitentan剂量范围内患者血压均进一步降低。该研究为难治性高血压患者带来了希望。
➤PRECISION研究确立了Aprocitentan作为除指南推荐的三联降压药之外的一种耐受性良好且有效降低血压的难治性高血压治疗药物。
刘教授表示新的策略不追求药物剂量的增加，而是考虑通过更多药物的叠加，且在常规剂量1/4的基础上，实现更大程度的血压下降。
➤小剂量四联疗法的降压效果
√2021年柳叶刀杂志发表的QUARTET研究是一项随机、双盲、活性药物对照3期研究。患者随机分配接受标准剂量的单药治疗（150 mg厄贝沙坦），或四种降压药物组成且每种药物剂量仅为标准剂量四分之一的单片复方制剂Quadpill（2.5 mg比索洛尔+3.75 mg厄贝沙坦+0.625 mg吲达帕胺+1.25 mg氨氯地平）作为起始降压药物。
√研究结果表明，相较于标准剂量的单药治疗，小剂量四联疗法的降压幅度更大、不良反应更少、依从性和成本以及预后（额外降低血压4-7mmHg，预期可以转化心血管事件额外降低15%-20%）均有优势。