一文了解，难治性高血压的新型降压治疗策略 | APCH 2023
高血压是心脑血管疾病相关死亡的重要危险因素。尽管临床管理严格，但部分成人高血压患者血压仍未达标。其中难治性高血压患者靶器官损害风险增加、预后差，需要更加重视。在第18届亚太高血压学术会议（APCH 2023）、2023中国高血压年会、第25届国际高血压及相关疾病学术研讨会上，来自福建医科大学附属第一医院的林金秀教授对难治性高血压的新型降压药物和策略等相关内容进行了分享。本文整理要点内容，以飨读者。
➤各国指南共识中难治性高血压的定义基本一致。根据中国高血压防治指南2018版，在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压。
➤难治性高血压发病机制复杂，并非单一机制。
➤常用的6大类降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类/噻嗪样利尿剂、β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），都有特定的作用机制。
图1 降压药物作用机制
注：D，利尿剂；RAS，肾素-血管紧张素系统。
林教授表示，高血压患者往往初始时可能有2种发病机制，如果联合用药不恰当，可能会派生出新的机制，进而导致血压难以控制。
➤难治性高血压治疗的第四种药物选择：
（1）首先第一种方案，螺内酯。多部指南共识均推荐螺内酯作为难治性高血压治疗的第四种药物。
（2）部分学者提出质疑，难治性高血压发病机制复杂，存在个体差异，千篇一律使用螺内酯可能并不合适。因此，第二种方案为个体化选择，如螺内酯、BB、α受体阻滞剂、中枢降压药。
（3）第三种方案，新型降压药或RDN。目前缺乏与螺内酯的头对头比较研究，但新型降压药也显示出了良好的降压效果。
➤2023年发表于Cardiovasc Res杂志的一项评估药物和介入治疗难治性高血压疗效的大样本荟萃分析结果显示，在降低收缩压（SBP）方面，螺内酯最佳，但降低舒张压（DBP）方面，BB较好。因此，有学者提出难治性高血压的优化药物选择需要个体化。
图2 个性化选择降压方案
1.双重内皮素受体拮抗剂——Aprocitentan
➤2022年AHA大会上报告了双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan对难治性高血压的持续降压作用，即PRECISION随机对照研究。
√研究结果显示，对于难治性高血压患者，Aprocitentan表现出良好的耐受性，在第4周时就显示出优于安慰剂的降低血压作用，并在第40周时持续有效。
√Aprocitentan 12.5mg组、25mg组在4周时诊室SBP与安慰剂的差异分别为为-3.8mmHg（P=0.0042）和-3.7mm Hg（P=0.0046），24小时动态SBP的差异分别为-4.2mmHg和-5.9 mmHg。
2.全新非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
➤非甾体MRA对醛固酮受体具有高选择性、高亲和力的特点。对雄激素、糖皮质激素、孕酮和雌激素受体的亲和力较低，可明显减少不良事件发生率。
（1）Esaxerenone是一种新型非甾体MRA，具有强效降压作用，已在日本获批用于治疗原发性高血压。
（2）非奈利酮已在我国上市，获批用于2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的心肾保护。非奈利酮可有效降低CKD合并难治性高血压患者的SBP，较螺内酯在高钾血症方面的安全性更好。
➤对于醛固酮增多型的难治性高血压患者，糖尿病肾病合并高血压患者，慢性肾功能不全合并高血压患者，都可以考虑选用非甾体MRA。
3.醛固酮合成酶抑制剂——Lorundrostat
➤2023年发表于JAMA杂志的Target-HTN试验，是一项多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、剂量范围明确的临床试验。结果发现，每日一次50 mg或100 mg剂量的Lorundrostat降压效果更好。
√每日一次的50 mg或100 mg剂量的Lorundrostat受试者平均诊室SBP变化为-9.6 mmHg（P=0.01）和-7.8 mmHg（P=0.04）。
√另外，研究发现，难治性高血压合并肥胖人群降压效果更佳。
4.血管紧张素原小干扰RNA——Zilebesiran“一次给药管半年”
➤2023年7月发表于《新英格兰医学杂志》的影响新药临床试验结果发现，在107名入组的高血压患者中，通过给药后24周的临床观察监测，接受Zilebesiran治疗的患者血管紧张素原（AGT）水平降低，且随着剂量呈负相关。
√接受100mg以上剂量的患者在第三周开始，AGT水平降低了90%以上，维持时间超过12周。
√接受200mg以上剂量的Zilebesiran与SBP降低显著相关。第8周时，SBP下降超过10mmHg，DBP降低超过5mmHg。降压效果在整个昼夜周期中保持一致，且能持续至24周。
√在24周时，800mg组血压降低幅度更大，SBP和DBP平均降低22.5 mmHg和10.8 mmHg。
√安全性方面，5%的患者出现轻微、短暂的注射部位反应，没有关于低血压、高钾血症、肾功能恶化导致医疗干预的报告。
➤2023年11月在AHA大会上公布了KARDIA-1的2期临床试验研究结果，证实Zilebesiran单次给药可安全、有效地降低血压长达6个月。
√Zilebesiran 组患者治疗3个月后的24h平均动态SBP较基线降幅，相比安慰剂组，达到临床显著水平，300mg及600mg剂量组的降幅超过15mmHg（分别为16.7mmHg和15.7mmHg）。到6个月时，SBP下降幅度基本维持在14mmHg左右。
√另外，在降低AGT水平方面，3个月时，Zilebesiran 150 mg Q6M组降低88%，300 mg Q6M降低93%，300 mg Q3M降低98%，600 mg Q6M降低96%。至第6个月，血清AGT水平降低与收缩压变化相关。
4.IONIS-AGT-LRx
➤IONIS-AGT-LRx是一种反义寡核苷酸（ASO），通过下调肝细胞中的AGT mRNA来降低血浆AGT水平。
➤一项评估IONIS-AGT-LRx对接受2-3种药物后血压未受控制患者的影响的研究发现，与安慰剂相比，IONIS-AGT-LRx可显著且持续降低AGT水平；随着时间延长，IONIS-AGT-LRx可降低患者血压，且血压下降越来越明显；安全可耐受。
5.其他新型降压药物
表1 其他新型降压药物
6.其他具有一定降压作用的药物
➤其他具有具有一定降压作用的非降压药，如二甲双胍、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂，对难治性高血压合并糖尿病、难治性高血压合并肥胖患者降压效果较好。
7.中西医结合治疗
➤中药在高血压治疗方面也进行了一些研究探索，例如：
√2022年Circ Cardiovasc Qual Outcomes杂志发表的一项多中心、随机、双盲、阳性药物对照的临床研究证实，松龄血脉康胶囊有一定的降压作用，可改善高血压相关症状。
√2020年Circulation杂志发表的一项随机、安慰剂对照研究显示，天麻钩藤颗粒对于隐匿性高血压降压疗效确切。
8.介入治疗
➤生物电技术是一种新兴的方法，可借助人体自身的生物电系统发挥作用，可作为治疗难治性高血压的有效手段，近年来发展迅速，主要包括RDN、颈动脉压力反射激活疗法、中医电针和经皮神经电刺激（TENS）。
➤介入治疗在高血压治疗中应用前景广阔。随着相关研究不断深入，介入治疗可能成为难治性高血压的有力武器。
难治性高血压机制复杂，目前很多机制尚不明确。因此，需要多学科合作、立体化管理，让难治性高血压不再难治。