超6000人的“痴呆”家族中，只有她打破魔咒
哥伦比亚麦德林市和附近的群山里，有一个庞大的家族，在世成员超6000人。
虽然枝繁叶茂，但家族中人多不得“善终”。他们如被诅咒一般，无论男女，会在45岁左右轻微失忆。随后几年，失忆日益严重，直至痴呆，精神错乱。最终，眼睛看到的都将不识，耳朵听见的都会不懂，曾经深爱的都被遗忘。
从失忆开始，他们大多活不过10年。临终前，他们会被锁起来，家人从门缝里，塞进食物。
家族成员往往会陷入目睹长辈患病，照顾生病长者，最终自己患病的轮回。
“这是全球最大的遗传性阿尔茨海默病家族。世界上再没有其他地方，如这里一般，患者密布。”《纽约时报》当地时间2020年12月14日报道。
但，艾丽瑞亚（Aliria Rosa）打破了“家族痴呆魔咒”。她被指携带致病基因，72岁时才出现轻度认知障碍。这比医生推断的发病年龄，晚了30年。
2020年11月10日，艾丽瑞亚因黑色素瘤转移而离世。此时距离其78岁生日，仅过去1个月。“若不是新冠肺炎大流行导致诊断延误，妈妈根本不会死。从出现认知障碍到离世，6年间，妈妈依然能认出家人和朋友，自己做饭、洗澡，能拼读出神经科学、冠状病毒等词语。”儿女们告诉《纽约时报》。
死亡3小时后，哥伦比亚安蒂奥基亚大学大脑银行团队获权，解剖艾丽瑞亚的大脑、制成标本，用于研究。
女儿罗西奥（Rocío）说，艾丽瑞亚生前开玩笑，称自己有个“黄金大脑”。“家里每个人都非常关心阿尔茨海默病的研究进展，知道新药研究停滞不前。我们捐出妈妈的大脑，希望找到藏在那里、对抗痴呆诅咒的答案。”
“这是一个历史性的时刻。”哥伦比亚安蒂奥基亚大学大脑银行主任安德鲁·维拉格斯（Andrés Villegas）告诉《纽约时报》，该大脑银行有约400个大脑组织。大部分来自家族遗传性阿尔茨海默病患者，也包括艾丽瑞亚的家族成员。
据称，哥伦比亚安蒂奥基亚大学和艾丽瑞亚家族的渊源，始于上世纪80年代。彼时，该校神经病学专家弗朗西斯科·罗培拉（Francisco Lopera）接诊到家族成员。当时学界普遍认为，阿尔茨海默病多在60岁后出现临床症状。一时间，弗朗西斯科怀疑这是阿尔兹海默病，但不曾作出诊断。他走访患者家属，花了近10年时间，建立起家族数据库。
1992年，美国哈佛大学医学院神经学家肯尼斯·科西克（Kenneth S. Kosik）来到哥伦比亚，做了一场关于阿尔茨海默病的学术报告。弗朗西斯科在报告现场，找到肯尼斯，向他描述了这个大家族。肯尼斯对此兴趣浓厚，他们开始联手研究“家族诅咒”。其面临的第一个问题，就是确认这会否为一种早发性阿尔茨海默病。
在当时的技术条件下，唯一的确诊办法是对脑组织做病理分析。但很长一段时间，没有家族成员愿意捐献大脑。直到1995年，家族中有一名中年妇女去世。弗朗西斯科和同事抱着一线希望，驱车5小时，去小镇参加她的葬礼。最后，在镇长和当地医生的劝说下，家人们都同意了。
在送葬队伍去教堂的途中，弗朗西斯科和同事找到一个医疗机构，取出已逝妇女的一些脑组织。然后，打飞的将之送往美国。肯尼斯在显微镜下观察到其中有淀粉样蛋白斑块。医学研究发现，淀粉样蛋白在大脑中大量聚集，是阿尔茨海默病的重要病理特征之一。所以，纠缠这个家族的“呆痴”，就是阿尔茨海默病。
美国哈佛大学医学院神经学家肯尼斯·科西克（Kenneth S. Kosik，右）摄于2015年。/UC Santa Barbara Current
1995年年底，肯尼斯和美国华盛顿大学遗传学家艾莉森·苟特（Alison Goate）找到另一把解谜钥匙，证实这个家族存在PSEN1基因突变。该突变和淀粉样蛋白前体（APP）、PSEN2突变等，被证实是直接证据最明显的家族性阿尔兹海默病致病原因。肯尼斯团队还发现，该突变基因或来自一个16世纪的西班牙殖民者。经过几百年，它在欧洲已经找不到携带者，却在哥伦比亚繁衍生息。
我国也有类似研究。2020年1月，北京宣武医院贾建平教授团队在《阿尔茨海默病和老年痴呆症》杂志在线发表研究称，对404个中国家族性阿尔茨海默病家系进行17年追访，发现50种PSENs/APP突变，其中有11个突变在国际上为首次报道。这表明中国人与其他种族之间发病机制的异质性。
截至目前，艾丽瑞亚的家族中有1200余人被证实携带PSEN1 E280A基因突变。携带该基因突变者，出现轻度认知障碍的中位年龄是44岁，痴呆开始的中位年龄是49岁。
“我们随访这个家族，已有30余年，遇到过几个‘离群’的家族成员，五六十时才发病。”弗朗西斯科告诉《纽约时报》，艾丽瑞亚很早就被断言“携带基因”，但她一直好好的。
美国哈佛大学医学院在共享数据库中，看到其“特异性”。72岁出现症状后，艾丽瑞亚获邀前往波士顿。麻省总医院研究人员对其进行脑核磁共振。成像结果显示，她大脑中的β类淀粉样蛋白含量异常丰富，甚至比40岁时已发病的亲戚更甚。但其tau蛋白水平相对较低。这两个都是阿尔茨海默病进展的重要生理标志，水平越高，或说明进展越快。
通过基因组测序，麻省总医院研究团队发现，艾丽瑞亚还携带一个APOE基因的罕见突变，名为“Christchurch”。
APOE（载脂蛋白E）是晚发性阿尔茨海默病的主要易感基因，存在 APOE2、APOE3、APOE4等3种等位基因。APOE2有助于降低患病风险，或延迟发病时间。而随着APOE4拷贝数增加，阿尔茨海默病的患病风险会提升，发病年龄会提前。APOE3则对患病风险无影响。
后续分析显示，艾丽瑞亚有一对APOE3和常人不同。其编码的第136个氨基酸都出现改变。这一现象曾在APOE2基因上发现过，但很罕见。
在艾丽瑞亚的117名家族成员中，有6%（包括4名PSEN1 E280A基因突变携带者）的人出现单个APOE3基因突变的拷贝。但他们仍在预期的平均发病年龄（45岁），显示出轻度认知障碍迹象。基于此，麻省总医院研究团队认为，携带一对Christchurch突变的APOE3基因，或能抵消PSEN1突变的有害作用。“它很可能是抵挡tau蛋白斑块形成、神经受损，进而抵挡阿尔茨海默病进程的主要原因。”
2019年11月4日，《自然·医学》杂志发表关于这一研究，称尽管目前并未有直接证据，得出结论也为时尚早，但已足以让科学家们兴奋。“这为疾病发展、治疗和潜在预防的相关机制，带来新的认识，并为开发干预手段、阻断疾病进展，提供首个已知候选基因。”《自然·医学》新闻稿引用文章结论，如是说。
“大脑解剖显示，艾丽瑞亚的大脑严重萎缩，仅重894克。和其同龄的健康人的大脑，约重1400克。理论上，她的认知障碍应该更严重。”2020年11月10日下午15时许，安德鲁说。
“她是一位非常重要的病人。过去，我们从她身上学到很多。将来，她可能是我们对抗阿尔兹海默病的武器。”安德鲁告诉《纽约时报》。
1.Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature medicine, 2019. doi:10.1038/s41591-019-0611-3
2.The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology Cynthia A.Lemere et al. 10/1996, Nature Medicine, 2-10, p1146-1150
3.Clinical Trials: What We’ve Learned from Colombian Families Dr. Kenneth Kosik, 09/12/2014 25th Annual SouthernCalifornia Alzheimer’s Disease Research Conference
4.Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer’s disease: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2011, 10(3): 213-220.
5.In Life, She Defied Alzheimer’s. In Death, Her Brain May Show How. The New York Times
6.Pioneering Alzheimer’s Study in Colombia Zeroes in on Enigmatic Protein. Nature. 555, 567-568 (2018)
7.健忘村. Siemens
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