一位年轻医生的一篇长文，揭开了肿瘤治疗药物滥用乱象的一角。然而，一个行业的乱象仅仅用个人“职业道德”的缺失，“无知与贪婪”来解释也许对解决无益。除了一场反腐风暴，“调查核实……依法依规严肃处理，绝不姑息”之外，我们希望去寻找抗肿瘤药物使用所面临的一些更为根本性的问题。
《管理办法》标准不清晰、带量采购与公立医院绩效考核间的矛盾，指南滞后、医疗资源紧张导致的医患间无法沟通到位，这些潜藏在乱象背后的问题，应该如同“职业道德”一样，得到关注。
4月18日，我们曾提到过的“实名质疑同行诱骗治疗，导致肿瘤患者的花费翻10倍”的北京大学第三医院肿瘤内科医生张煜再次在知乎上发布长文：“写给我挚爱的国家和众多的肿瘤患者及家属——请与我一起呼吁，请求国家尽早设立医疗红线，遏制肿瘤治疗中的不良医疗行为”。文中提到了7条肿瘤治疗乱象的“临床实例”，并分析了这些现象的原因——缺乏监管；部分医生的无知和贪婪；及作为弱势群体的患者信息不对称。文末，这位医生还提到了对该乱象的解决方案——“国家通过各种方式设立红线并严格监督执行”。这篇长文发布后很快被张煜删除，但仍吸引了从民间到官方的大量关注，4月19日“新华社每日电讯”发布评论员文章“医生揭肿瘤治疗黑幕后，删了帖子但删不了问题”。同日，国家卫健委发布消息：“立即组织对有关情况和反映的问题进行调查核实。相关问题一经查实，将依法依规严肃处理，绝不姑息。相关情况将及时向社会公布。”然而，在诸多的叫好声中，也不乏来自医生同行的不同声音。北京大学肿瘤医院消化内科主任张晓东发微博评论：标题有点狠，容易被百姓误解，这些乱象不是医生的问题，是社会和管理的责任，总体可信度和我的支持度90%。在“医学界医生站”上，则有某主任医师，实名发文表示：“不可否认，张医生说的情况在一定程度上存在，甚至并不是个别情况。但是对文中表达的肿瘤治疗都只能按照标准治疗进行不敢苟同”。早在4月14日，《八点健闻》曾采访了4月初被张煜指为“诱骗治疗”的当事医生，某院普外科副主任医师陆巍本人，陆便提到，患者罹患的是一种恶性程度高、生存周期远低于普通胃癌的罕见胃癌，并没有规范的诊疗指南可以遵循。陆还指出了诊疗方案中几种被指为“滥用药物”的贵价药也只是“和医生经验有关、约定俗成的超适应证用药，并没有经过大量人群验证，没有写进说明书”。数据显示，张煜医生提到的“滥用药物”的问题本就是肿瘤治疗领域的沉疴宿疾。2020年，《中南药学》杂志发表的一篇论文显示，陕西省某医院2019年收治的174位原发性肺癌患者病例中，有146份抗肿瘤药物的治疗方案不合理，占比高达83.9%。其中， 44 份（25.3%）病例抗肿瘤治疗方案选择不适宜，如顺铂、卡铂、依托泊苷在一个周期中给药天数长达 5 天，不符合标准治疗方案，应用奈达铂替代顺铂用于小细胞肺癌治疗等情况。《北方药学》杂志2019年的研究数据同样显示，某医院182例使用抗肿瘤药物住院患者病例中，不合理给药情况占比37.91%，涉及用法、用量、溶媒选择、给药顺序、联合用药、预处理、用药选择等不规范问题。4月18日，也是张煜发布长文的同日，在我国东部某省会城市召开的一次闭门会议上，来自某肿瘤医院的药剂科主任也表达了自己的担忧。据她介绍，其所在医院2020年共点评病例1572份、处方7602份，发现化疗方案选择不合理、配伍禁忌不合理、医生超权限使用抗肿瘤药及重复给药问题依然存在。这正是抗肿瘤药物使用中的一个麻烦，除去本次被曝光过的因利益驱动、知识更新不及时导致的药物滥用，抗肿瘤药的超适应证使用问题，几乎是全球肿瘤医生和临床药师们绕不过的一道坎。“抗肿瘤药超适应证使用的情况，在全球都非常普遍。几乎所有类型的肿瘤都存在这一问题，且治疗结果有极大差异。”2017年2月，《国际临床药理学和治疗学》发布新加坡国立大学理学院药学系的一项系统性回顾，如是总结。该研究团队以1975年-2016年为时间范围，在PubMed检索出199项关于抗肿瘤药物使用的系统性回顾或meta研究。最终，有23项研究被纳入本次系统性回顾，涉及美国、意大利、法国、澳大利亚、西班牙、加拿大、中国、瑞士和以色列等国。回顾分析结果显示，在上述9国中，住院患者的抗肿瘤药超适应证使用率为18%-41%。在成年癌症患者中，有13%-71%的人至少接受过1次超适应证化疗——包括化疗用药或化疗次数未遵循指南——且转移性肿瘤和姑息治疗患者的超适应证用药率最高。在张煜看来，那些明显违背肿瘤届公认基本原则的治疗手段无一例外导致患者花费大幅度增加，甚至有部分患者因此死亡。而抗肿瘤药物“滥用”的根本原因在于：医生专业知识不足，或是经济利益所致。不过，现实情况也许比单纯的医术不精和利益驱动要复杂一些。疾病的复杂性导致的缺乏临床试验证据，指南更新速度慢、医生尝试治疗新途径也许都是超说明书用药的原因。2020年，中山大学肿瘤防治中心药剂科主任刘涛曾向《健康时报》表示，“在恶性肿瘤疾病治疗领域，超药品说明书用药的现象是比较普遍的，主要的原因确实是这个领域的科学研究和临床试验发展的速度相当迅速，而药品说明书的更新明显滞后于临床实践的发展。超说明书用药亦即‘药品未注册用法’，是指药品使用的适应证、给药剂量、适应人群、给药途径等用法，不在药品监督管理部门批准的说明书之内。”而前文提到的新加坡系统性研究则指出，抗肿瘤药超适应证使用的部分原因，来自临床指南更新的延时，以及缺少足够的临床研究证据进行决断。7%-31%的超适应证用药，缺乏相关癌症诊疗指南或药理学支持。“一种药物在不同环境下可能表现出不同的获益-风险曲线。比如，贝伐珠单抗等抗血管生成药物在转移性结直肠癌治疗中已经取得疗效。但在辅助化疗基础上加入贝伐珠单抗，不会给结直肠癌患者带来额外的生存获益。”而如张煜医生提到的“人财两空”的悲剧，除了医生的原因，患者强烈的求生欲与对医疗技术收益的高估也会是原因之一。在知乎账号中，张煜曾提到了自己劝阻了一位月收入仅3000元且已卖房卖地倾尽家财的父亲，采用一种每月多花费数万，却只能将女儿的中位生存期延长两个多月的疗法。因为他认为，也许女儿能多活两个月，但父亲“都不知道以后会过上什么样的日子，寿命都能可能减少好几年”。然而，癌症患者家属往往并没有那么理性。一位曾经历过家人癌症晚期的患者家属Y女士至今后悔未给父亲使用靶向药，尽管基因测序并没有对上。“万一有效呢？”Y女士说：“对于肿瘤晚期、常规方案都失败的患者，‘不合常理的治疗’是最后一根稻草。如果试都不试一下，家属可能要背一辈子的心理债。”在肿瘤患者的治疗决策中，西方正在流行的是一种医患共同决策的方法——患者在完全知情自己疾病信息和熟悉多个治疗方案利弊的情况下，综合考虑自己的各方因素，如：经济承受力、家庭结构、工作性质等，最终作出最适合自己的医疗决策。在中国的现实中，医患之间的这种充分沟通几乎是奢望。而沟通的缺失导致的信息不对称，又成了普遍存在的，未经严格临床证实的诊疗方案的温床，而监管的缺位又进一步助推了这种乱象。4月19日发布的消息指出，“下一步，国家卫健委将持续推进肿瘤诊疗管理工作，进一步健全管理制度规范体系，加大监督指导力度，确保相关要求落实到位，着力提升肿瘤诊疗规范化水平，维护人民群众健康权益。”然而，恶性肿瘤临床治疗决策复杂，再加上近年来相关药物上市不断加快，指南、政策频频更新，如何在优化治疗效果的同时规避不良风险，一直以来，不仅是肿瘤医生面临的一大考验，也是对监管部门管理水平的考验。张煜认为，缺乏监管是发生不良医疗行为最重要的原因。实际上，国家近几年来针对抗肿瘤药物临床应用管理已颁布多项文件。2011年，原卫生部医政司发布最早的指导原则。2018年，国家卫健委启动了全国抗肿瘤药物临床应用监测，相关指导原则随后每年都有更新。对于这类原则，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师陆舜教授曾在2019年肿瘤免疫治疗高峰论坛上做过一个比喻：指南好比是 GPS（卫星定位）地图，它能告诉我们从北京开车到上海有哪些路线，哪些是捷径，哪些是弯路， 哪些是死路。但是合理化规范用药好比是交通规则；开车可以按 GPS 推荐的路线走，但不能违规，违规就要罚钱。GPS 地图可以有多个，但交规只能有一种，而且交规必须是由国家来制订。直至2020年7月底，我国《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》（下简称《管理办法》）正式颁布，对肿瘤药物遴选采购、目录分级、培训考核、处方调配等内容做出详细规范，并于今年3月1日起施行，其出台将深刻影响抗肿瘤药物的使用现状。该项《管理办法》明确，在临床使用过程中， 抗肿瘤药按照安全性、可及性、经济性等因素，分为限制使用级和普通使用级。限制使用级药物主要包括毒副作用大、上市时间短及价格昂贵的抗肿瘤药物，具有相关资质的医师才可以开具此类药物。今后，抗肿瘤药的临床使用将作为医疗机构评审、评价、合理用药评价考核重要指标， 医疗机构考核不合格，视情况作出降级、降等、评价不合理的处理。根据《管理办法》，分级管理目录由医院制订——在这里并没有强制要求遵照各种诊疗指南。而在发达国家的肿瘤治疗中，比如，在美国，NCCN（美国国家综合癌症网络）指南所提供的用药建议是公立和私营保险公司在决定新的和现有肿瘤药物报销覆盖范围时会考虑的黄金标准。《管理方法》同样规定，医师如果没有按照规定就开具抗肿瘤药物处方、使用抗肿瘤药物而造成严重后果，或凭借处方牟取不正当利益，均会被医疗机构取消处方权。关于备受关注的超适应证使用问题，《管理办法》也做出规定：医师应当根据组织或细胞学病理诊断结果，或特殊分子病理诊断结果，合理选用抗肿瘤药物。原则上，在病理确诊结果出具前，医师不得开具抗肿瘤药物进行治疗。
国家卫生健康委发布的诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径或药品说明书规定需进行基因靶点检测的靶向药物，使用前需经靶点基因检测，确认患者适用后方可开具。加强对肿瘤细胞耐药发生机制及其对策的研究，针对不同耐药机制采取相应的应对策略，增加患者获益可能。在前述的闭门会议上，甚至有专家指出，国家试图在抗肿瘤药物领域建立与抗菌药物监测网一样的监管机制，从而规范相关药物使用行为。一位综合医院药学部主任在该会议上表示，《管理办法》中针对限制级药物范围并没有细化的标准。上市时间短指的是多久？价格昂贵具体要多贵？更为麻烦的是，此类分级标准需由医疗机构结合自身情况制定，但如果完全按照目录要求，临床用药会受到很大的限制。除《管理办法》与现有政策的冲突外，肿瘤医生与临床药师还面临着一个共同的困境，即医保局推进的带量采购政策与国家卫健委主导的基药占比考核之间的矛盾，这一矛盾将会导致的问题并非抗肿瘤药物的滥用，而是该用的无法用。近些年国家推进4+7带量采购，数批抗肿瘤药物引入医保目录，以解决张煜医生提到的药价虚高、医疗回扣等问题。但一位不愿意透露姓名的药剂科主任在上述会议上表示，卫生系统对药占比考核很严。由于价格昂贵，抗肿瘤药物、靶向药物，很容易便把基药占比拉离了综合性公立医院的要求。指南滞后、《管理办法》标准不清晰、带量采购与公立医院绩效考核间的矛盾，也许是抗肿瘤药物使用面临的真正问题。而另一方面，所有个性化治疗的基础，首先是规范治疗，在规范治疗的框架下，才能根据患者的情况进行个性化调整，将肿瘤治疗规范化，是第一步。MD安德森癌症中心的终身教授张玉蛟曾撰文介绍，被各种医疗保险奉为圭臬的NCCN是每个美国医生都应该遵循的，且实施“临床科研”的探索性治疗前，必须有完整的科研计划，并经医院伦理委员会通过，病人知情同意，才能实施。而在中国，对于这部由医院自行制定药物分级标准的《管理办法》，张煜向“医学界”表示：“希望执行”。资料来源：1.Association of Supporting Trial Evidence and Reimbursement for Off-Label Use of Cancer Drugs. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e210380. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.03802.Off‐label drug use in oncology: a systematic review of literature. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. Volume42,Issue3 June 2017 Pages 251-258. doi.org/10.1111/jcpt.125073.李艳,封卫毅,仝敏,吴琳,岳明,姚欢.174例肺癌患者抗肿瘤药物应用评价分析[J].中南药学,2020,18(08):1405-1409.4.肿瘤药物将实行分级管理，将会带来哪些影响？https://www.sohu.com/a/442963123_1399085.国家卫生健康委关于印发抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）的通知http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202012/a7600740bed44d1db7015ca5a1be2cc0.shtml