哈医大这项研究帅呆了，以后可以通过无创检查预测肺癌患者是否需要EGFR-TKI治疗
导读
3月7日发表在Science Translational Medicine上的一篇文章，发现了一种无创检查手段，可以识别非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR突变类型，从而给患者提供更有针对性地治疗。
这项研究由哈尔滨医科大学和斯坦福大学的科学家团队一起主导，文章第一作者为中国哈尔滨医科大学第四附属医院影像科孙夕林教授。
精准医学是未来医学发展的趋势，NSCLC在基因导向的精准治疗中，一直表现优异。自从认识到肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）突变状态决定了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的疗效后，NSCLC治疗发生了巨大转变。
与野生型EGFR患者相比，EGFR突变患者无进展生存期更长，TKI治疗的反应率更高（80% vs. 10%）。因此，EGFR突变状态的评估对于鉴别可能受益于EGFR-TKI治疗并因此改善预后的NSCLC患者至关重要。
但是如果患者对TKI治疗的反应不佳，不仅不能抑制肿瘤生长，还会使后续治疗更复杂。为了给患者提供更精确的治疗，研究者设计了一种用于PET-CT成像的放射性标记示踪剂，可以非侵入性地检测肿瘤突变状态。
研究内容
研究使用PET示踪剂N-（3-氯-4-氟苯基）-7-（2-（2-（2-（2-18F-氟乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4 - 胺（18F-MPG），其对EGFR突变激酶有高度特异的放射性。
评估使用18F-MPG PET进行NSCLC临床前模型和原发性和转移性NSCLC肿瘤患者的无创成像和量化EGFR激活突变状态的可行性。
在NSCLC动物模型中，18F-MPG摄取显示出于EGFR激活突变状态之间的显着相关性（R2 = 0.9050）。
在哈尔滨医科大学的NSCLC患者（n = 75）的临床研究中，通过18F-MPG PET /CT检测EGFR活性与组织活检的一致性达到84.29％。
研究发现当18F-MPG PET / CT SUVmax（最大标准摄取值）≥2.23时，非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs的响应率更高（81.58％ vs. 6.06％），中位无进展生存期更长（348天vs. 183天）。
研究表明，18F-MPG PET / CT是一种非侵入性精确测定NSCLC患者EGFR突变状态的有效方法，它可以鉴别EGFR-TKI敏感患者和监测EGFR- TKI疗效。
示踪剂研究历程
虽然目前通过血液检测和组织活检也能检测EGFR突变状态，但是这两者均为侵入性检查，不能提供肿瘤的大小、形状和位置等精确信息，也不能提供肿瘤与毗邻结构的关系。
当活检样本突变含量少（50%以下）时，可能检测失败，且活检的可重复性差。虽然血液检查的侵入性较小，但敏感性低。此外，血浆样本不能解决原发性或转移性肿瘤中表达异质性的问题。
利用PET进行分子成像显示了在原发性或转移性肿瘤中非侵入性检测癌症生物标志物的潜力。这些技术的发展可以克服目前侵入性方法的局限性，精确定量肿瘤中的EGFR突变状态可以准确选择患者进行EGFR-TKI治疗，同时促进更有效的治疗策略的设计。
之前报道的激酶水平靶向EGFR的PET成像示踪剂包括用11C、18F和124I-IPQA标记的小分子。尽管在患者中评估了两种靶向EGFR的11C标记化合物（11C-PD153035和11C-厄洛替尼），但11C的短半衰期（20.38分钟）限制了它在临床中的应用。而且，大多数示踪剂亲脂性强，不能从体内快速消除。
为了解决这些问题，研究重点转向开发标记有18F（半衰期为109.8分钟）的聚乙二醇苯胺基喹唑啉衍生物用于成像突变型EGFR激酶。然而，迄今为止还没有18F-标记的TKI用于NSCLC患者的临床成像。
研究者根据喹唑啉衍生物的结构设计并合成了18F-MPG。在该分子中，PEG官能团在7位与喹唑啉环连接以增加亲水性，并且18 F在PEG4链的末端连接。 18F-MPG可以通过一步放射合成容易地制备，具有较高的放射性，高纯度和高度特异性活性。
18F-MPG在无活性EGFR突变的肿瘤中的积累比EGFR激活突变的肿瘤中低，表明18F-MPG可以区分对EGFR-TKI敏感或抵抗的肿瘤。
18F-FDG和18F-MPG
18F-FDG是用于肿瘤成像的最广泛使用的PET示踪剂。因此，比较18F-MPG和18F-FDG在NSCLC患者中EGFR激活突变成像时的表现，以充分评估新示踪剂的临床转化潜能是非常重要的。
18F-FDG在脑、肺、脾、肾、肠、心脏和血液等正常器官或组织中的摄取量显着高于18F-MPG，这进一步表明18F-MPG具有优异的临床翻译潜能。重要的是，正常大脑中低18F-MPG摄取使脑转移病灶的EGFR活性可以被轻易检测。
总结
研究结果表明，在携带EGFR活性突变的NSCLC肿瘤中18F-MPG摄取显着增加。与肿瘤组织活检和血浆样本检测相比，18F-MPG PET / CT可以定量检测EGFR激活突变肿瘤（原发性或转移性），并且可以直接显示NSCLC的位置和形态。
18F-MPG PET的进一步推广或许可以实现以下几个目的
1
通过非侵入性全身检测区分体内肿瘤EGFR激活突变状态；
2
EGFR-TKI敏感性/耐药性和患者的生存预测；
3
监测治疗期间EGFR突变状态的动态变化并指导精确治疗。
尽管研究发现令人激动，但要将18F-MPG应用到临床中，还需要大量的工作。
首先，需要更大样本量的多中心临床试验进一步验证其效果。
另外，虽然PEG官能团增加了18F-MPG的水溶性，但示踪剂在肝脏和胆囊中的摄取比18F-FDG更高，这两个部位的转移灶将不能被发现。
最后，需要研究确定18F-MPG PET / CT成像的最佳剂量、成像时间和参数。
让我们一起期待18F-MPG PET的后续研究结果。
参考文献：
X. Sun el al., "A PET imaging approach for determining EGFR mutation status for improved lung cancer patient management," Science Translational Medicine (2018).
推荐阅读